《細胞》子刊：PD-1抗體抗癌的真相，我們理解錯了！麻省總醫院科學家發現，與PD-1抗體結合的T細胞只有收到DC細胞的指令才抗癌

我們對免疫治療機制認識可能錯了。

一直以來，大家認為只要PD-1抑製劑阻止腫瘤細胞踩免疫細胞的剎車，抗腫瘤能力自然就有了。然而，事情並可能並沒有我們想像的這麼簡單。

最近，麻省總醫院的Mikael Pittet博士領導的研究團隊，在著名學術期刊Immunity上發表研究成果，刷新了我們對PD-1抗體起作用的認知。

他們發現，當PD-1抗體結合到T細胞的PD-1受體上後，T細胞並沒有立即獲得抗癌能力；只有另一種免疫細胞——樹突狀細胞——發放「授權」之後，殺傷性T細胞才能發揮抗腫瘤的作用。而殺傷性T細胞與樹突狀細胞之間需要通過干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素12（IL-12）進行信息交流，這之間涉及到一系列信號通路的激活。

打開今日頭條，查看更多圖片

左邊為以前的認知，右邊為本次的新發現

此外，科學家還發現了增強PD-1抗體抗癌效果的聯合治療方法，而且這種聯合治療能使小鼠保持對腫瘤的免疫記憶，防止腫瘤複發！

這個發現表明，免疫治療不是「兵來將擋，水來土掩」這種簡單的局部攻防戰，在PD-1-PD-L1這條軸線背後，可能隱藏著一條更長的戰線，一個更加廣闊的戰場。

Mikael Pittet博士

其實Pittet博士團隊的這個發現，也屬偶然。

之前的研究表明，在腫瘤內，各種細胞因子，包括IFN-γ、IL-12很活躍，並且這倆在免疫作用中扮演著重要角色[2-3]。但是人們對它們在腫瘤免疫中發揮的作用一直不是很清楚。

於是，Mikael Pittet教授團隊想好好地認識下它們二位。他們將 IFN-γ和IL-12打上熒游標簽，然後用一種單細胞活體成像的技術追蹤這兩個因子在腫瘤內的活動情況，其中腫瘤也用熒光進行了標記。

活體成像結果顯示，在小鼠接受了PD-1抗體注射一天後，腫瘤中表達IFN-γ的細胞數量增加了6倍，其中最多的就是具有腫瘤殺傷功能的殺傷性T 細胞。與此同時，表達IL-12的細胞數量增加了12倍，而這些細胞在形態上很像樹突狀細胞，並且顯示其具有運動能力。

隨後，研究人員對腫瘤中的細胞進行單細胞測序，證實樹突狀細胞確實表達了大量的IL-12。

當他們將小鼠的樹突狀細胞消除後，再用PD-1抗體進行治療時，發現小鼠對腫瘤不再有免疫反應。而當用IL-12抗體中和掉IL-12時，PD-1抗體同樣不再起作用。

這說明，只有當樹突狀細胞表達IL-12時，免疫治療才會發揮作用。也就是說，樹突狀細胞通過表達IL-12賦予了殺傷性T細胞抗腫瘤活性。

綠色的為表達IL-12的樹突狀細胞

那原本置身事外的樹突狀細胞是如何發揮作用的呢？

研究人員將腫瘤中的殺傷性T細胞消除後，發現樹突狀細胞表達IL-12也被抑制了，這表明樹突狀細胞應該是接到了殺傷性T細胞的訊號，才開始行動。

聯繫到殺傷性T細胞會表達大量的IFN-γ，科學家推測IFN-γ可能就是這個發出訊號的信使。

果不其然，將IFN-γ阻斷後，IL-12的表達也大幅削弱，這表明樹突狀細胞可能是通過感應IFN-γ，進而啟動IL-12表達的。

研究人員用IL-12刺激殺傷性T細胞，發現殺傷性T細胞能夠生產更多的IFN-γ。這說明，殺傷性T細胞與樹突狀細胞，IFN-γ與IL-12之間形成了一個相互促進的正向循環。此外，IFN-γ還能激活另一種CD28細胞，使CD28細胞拯救耗竭的殺傷性T細胞[4]。

樹突狀細胞

當然，以上看起來都是一些次要的輔助作用，好像起不到決定性作用。

實際上，IL-12的主要作用在於能激活殺傷性T細胞很多功能基因的表達。

研究人員從黑色素瘤病人身上提取了免疫治療前後的腫瘤組織，然後將IL-12編碼基因轉入腫瘤組織中。檢測發現，隨著IL-12的表達，腫瘤組織中細胞溶解基因的表達也被激活了，表明發生了腫瘤免疫反應[5]。

而將腫瘤組織中浸潤的殺傷性T細胞分離出來，用IL-12去刺激，發現殺傷性T細胞具備了抗腫瘤活性，直接證明了IL-12能激活殺傷性T細胞。

通過這些實驗，科學家證明使用PD-1抗體進行治療後，需要樹突狀細胞通過表達IL-12「授權」，殺傷性T細胞才能發揮抗腫瘤功能。

IL-12增強T細胞抗腫瘤活性

要是樹突狀細胞不「授權」或者「授權」受到干擾怎麼辦？這或許是免疫治療無法在某些腫瘤中發揮作用的原因。

反過來想，我們是否可以人工增強樹突狀細胞的這種「授權」能力，增強免疫治療的效果呢？

這需要我們知道樹突狀細胞生產IL-12是受到哪些因素的影響。

通過測序發現浸潤到腫瘤組織中的樹突狀細胞生產IL-12時，是受到NF-κB通路調控的。而且，研究人員證明可以通過藥物激活NF-κB信號通路，進而能增加IL-12的表達。

隨後，他們在小鼠腫瘤模型中證明，在用PD-1抗體進行免疫治療的同時，激活NF-kB信號通路進行聯合治療，可以顯著提高免疫治療的效果。

聯合治療的效果最好

並且，科學家們還發現了額外的驚喜。

當小鼠的腫瘤被聯合治療治好後，再次給小鼠移植腫瘤時，腫瘤無法重建，小鼠保持了對腫瘤的免疫記憶！

當然，實際的效果還要等待進一步的研究，以及臨床試驗的驗證。

這是科學家首次發現樹突狀細胞在免疫治療中發揮了至關重要的作用，殺傷性T細胞的抗腫瘤活性需要由樹突狀細胞啟動。這也提醒科學家，免疫治療背後存在著複雜的作用機制，需要更加深入地探索。

對背後機制的揭示將有助於加深對癌症免疫治療的了解，進而提高免疫治療的效果。

Pittet博士說道：「激活NFkB通路增加了樹突狀細胞的數量和IL-12的表達，進一步增加了殺傷性T細胞的抗腫瘤活性。這表明，促進腫瘤內IL-12表達的藥物可以進一步提升抗腫瘤反應。現在，我們需要更加深入地了解腫瘤中的樹突狀細胞，並探索激活這些細胞的藥物是否對更多類型的腫瘤有效，以幫助更多的癌症患者。」[6]

編輯神叨叨

腫瘤與免疫系統的戰爭已經持續了無數年了，雙方都施展了渾身解數想擊敗對方，真正的戰爭或許要遠比我們想得更複雜~想了解最新醫學的進展嗎？都在這個小程序里~

參考資料：

[1]Christopher Garris, Sean Arlauckas, et al…. Mikael Pittet. (2018). Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-g and IL-12. Immunity.DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024

[2] Galon, J., Angell, H.K., Bedognetti, D., and Marincola, F.M. (2013). The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity 39, 11–26

[3] Nastala, C.L., Edington, H.D., McKinney, T.G., Tahara, H., Nalesnik, M.A., Brunda, M.J., Gately, M.K., Wolf, S.F., Schreiber, R.D., Storkus, W.J., et al. (1994). Recombinant IL-12 administration induces tumor regression in association with IFN-gamma production. J. Immunol. 153, 1697–1706.

[4] Hui, E., Cheung, J., Zhu, J., Su, X., Taylor, M.J., Wallweber, H.A., Sasmal, D.K., Huang, J., Kim, J.M., Mellman, I., and Vale, R.D. (2017). T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science 355, 1428–1433

[5] Rooney, M.S., Shukla, S.A., Wu, C.J., Getz, G., and Hacohen, N. (2015). Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell 160, 48–61.

[6]https://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2321

本文作者 | 低溫藝術家

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！