草根醫生談腸道微生物臨床試驗的短板

廣大的臨床試驗愛好者可能都有很高的學歷，醫學院藥學院畢業以後可能要有碩士或者博士的訓練，才能有效的理解臨床試驗。至於設計臨床試驗，就更需要實踐經驗了，其實一個設計優秀，結果清晰的臨床試驗和初中畢業去賣魚的原則差不多。如果小明想證明他花1000塊買的充氧機（intervention）物有所值。首先，我們要把這個充氧機用在缺氧容易死（complication）88塊一斤的鱸魚上而不是 6塊錢一斤的鯰魚上。其次我們要有明確的目標（outcome measurement），這個目標最好是容易觀察的，比如直接用肉眼觀察多少鱸魚在仰泳。或者是可以量化的，比如測量養殖三天後魚是否體重變小了，如果再能有一個血液生化指標來顯示鱸魚在充氧後很嗨那就完美了（biomarker）。至於增加參加實驗的鱸魚數量，邀請隔壁老王，老張，老陳一起參加多中心試驗，設置一個無充氧魚缸作為對照，對參加實驗的鱸魚進行迷惑，讓他們不知道自己在吸氧等等手段那就屬於臨床試驗的基本必須方法了，咱們不必討論，我們下面就從complication，intervention，outcome measurement, biomarker這幾方面說說腸道微生物群臨床試驗現在的狀況。

再來說outcome measurement，這10年以來腸道微生物科學研究的發展，是基於高通量分子生物學的篩選技術出現的，一個成人體內大約有2公斤，1000個種，1000億個單細胞的微生物共生，高通量的」瘋子」生物學手段，沒有辦法觀察這麼複雜的系統，現在觀察腸道微生物群體，主要靠二代測序技術。 觀察代謝產物主要靠氣-質譜連用，觀察炎症因子等內分泌變化主要靠multiplex手段。產生的數據也是爆炸性的，往往單個病人的數據就是幾個Gb。沒有辦法人工解讀。舉個例子最近我讀到一篇文章[1]，

看到他最關鍵的Fig1 的時候，我幾乎一口老血要噴在鍵盤上。大家請看panel A, 每一個小點都是一個種，作者觀察到了上百種細菌的數量變化，但是這麼複雜的數據帶來作者的結論只有一句」 Shifts in gut bacterial diversity and composition associated with iron treatment are pronounced in IBD participants」. 到底是疾病導致了腸道微生物群體的變化，還是腸道菌群變化的因果關係沒有建立。這麼多變化的物種，哪一些是對病理生理起到關鍵的作用也沒有被建立。同時，由於高通量檢測方法數據難以解讀，費用高昂，分析結果耗時巨大，雖然得到海量數據，然而關鍵數據還是靠人工鑒別，導致現有的臨床試驗集中於幾十人到100人的小型實驗，個人差異帶來的觀察干擾難以被消除，就更給臨床試驗的結果解讀帶來困難。

另外一個重要考慮的因素是個人腸道微生物菌群的差異非常巨大，腸道菌群始終處於動態變化，人種，性別，年齡都會影響腸道微生物的構成[2]，雖然沒有直接的人類生物學證據，從小鼠的研究我們不難預測個人的基因構成也會對共生微生物產生影響[3]，同樣的生活環境，比如飲食，藥物的使用，作息習慣都是腸道微生物的考慮因素。我們缺乏判斷腸道菌群失調的生物標記物的金標準，如同判斷乙型肝炎的兩對半，判斷肝功能的轉氨酶。我們甚至於不知道正常腸道微生物的正常範圍參考值。基於這樣的原因，對腸道微生物生態的干預手段我們也處於探索的階段。幾乎沒有特異性靶向於腸道微生物的藥物被批准。即便是近幾年引起高度關注的糞便微生物移植（FMT），因為供體糞便所含腸道菌群不盡相同，致使實驗結果也難以解讀，重複性差。也因為供體樣品或是糞便膠囊的所含成分難以控制，這也是為什麼這些治療方法難以被FDA批准。到目前為止只有23個有關於FMT的臨床試驗進行到了3期。其中只有一個完成的（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02788071），而且還是在健康管理比較松的丹麥完成的。

下面咱們說說干預（intervention）， 我們翻開大家都喜愛的clinicaltrial.gov,輸入gut microbiota，發現林林總總的臨床試驗七百多clinical trial.gov收錄的臨床試驗，除了觀察性的臨床試驗，有藥物干預的，很多是對腸道把微生物干預作為其他藥物輔助手段，所用的化學試劑，多是屬於food supplement，在中國也就是所謂的保健品，大部分缺乏明確的藥物靶點和分子機理。有一小部分是直接給病人使用活菌，通過體外發酵的菌種，物種，製劑都難以控制，基本處於早期臨床試驗的狀態，在三期，四期臨床試驗的列表中，益生元，活菌的為主要干預手段的試驗寥寥無幾。

最後說說complication， clinical trial。gov收錄的臨床試驗，相關的疾病從炎症腸病為代表的消化系統疾病（這個好理解）到心血管疾病，代謝疾病，免疫系統疾病，中樞神經疾病，甚至腫瘤。哇，腸道微生物包治百病啊。一瞬間似乎回到了當年沒學醫之前按照電線杆小廣告找名老中醫治療疑難雜症的場景。這就是腸道微生物研究的現狀，腸道微生物現在被認為有免疫調節和外分泌的功能，腸道微生物不僅僅是與我們共生的朋友，而幾乎是承擔著一個人體器官的複雜功能。學通腸道微生物既要懂消化科，又要懂微生物，還很可能要懂另一個系統的疾病知識。現代醫學又是一個極度細分，高度專業化的學科。作為一個一天到晚忙的腳跟不著地的醫生，怎麼能深度理解理解本專業之外的知識呢。我的建議是兩句話：」大力出奇蹟」和 」定個小目標」。21世紀第二個十年即將結束，我們都感覺我們比10年前有了太多的新知識，我們也都感覺我們的大腦跟不上知識的擴展和傳播技術的進化了。即便在一個這樣的知識爆炸的年代，要真的理解一個小領域的知識，依然是靠閱讀和總結強灌進腦子的。大家可能聽說過一萬小時理論，就是說要成為任何一個領域的專家，需要花1萬個小時總結學習，從打麻將到天體物理是這樣，腸道微生物和疾病也不例外。此所謂「大力出奇蹟」, 別無捷徑可走。至於 「定個小目標」, 我們看見在clinicaltrial.gov列出的接近800個臨床試驗里，有大約280個是觀察型的實驗，是探索腸道微生物在疾病狀況下腸道微生物改變的。在剩下的臨床試驗里。大部分是把微生物作為次要結果來觀察的。可見我們對腸道微生物的理解還停留在探索微生物疾病病理生理的階段，利用腸道微生物的疾病治療還在探索階段。腸道微生物知識體系還不完善，這既是一個困惑也是一個機遇，一座剛搭起框架的大廈，我們有更多的機會添磚加瓦。醫生朋友們可以不急於在這些臨床試驗中學到」 我可以怎麼用「的知識，而是留心於方法學的發展，思考」我可以觀察到什麼」的知識。甚至不急於思考我可以學到什麼，而是思考我可以提出那些問題，去尋找哪些疑問是沒有答案的。在等待時間慢慢向我們揭示腸道微生物的奧秘的同時，也可以為這一個學科的發展做出貢獻。

一點愚見，與同行們共勉。

自2015年以來，生物谷已經成功舉辦四屆腸道微生態與健康研討會，參會人數達到千人規模，是國內有影響力的腸道微生物研究學術研討會之一。2018年的腸道大會，生物谷聯合多家單位成立了中國腸微生態整合聯盟。

2019年(第五屆)腸道微生態與健康國際研討會將繼續秉承優良的學術氛圍，匯聚國內外在該領域有突出貢獻的腸道微生態專家與醫學專家於一堂，圍繞腸道微生態系統構建, 腸道菌群與宿主互作，腸道菌群移植治療，腸道菌群與腫瘤發生及免疫治療, 腸道微生物與代謝類疾病, 炎症等疾病的相關性以及腸道微生態製劑研發等議題進行深入的交流，推動合作，希望能提高我國腸道微生物的整體研究水平，促進醫療健康。

2019（第五屆）腸道微生態與健康國際研討會（29號上午-30號下午）

會議時間：2019-03-29至2019-03-30

會議地點：上海

主辦單位：生物谷

會議亮點：

1、 緊跟科學前沿

傳遞腸道微生態研究的新理論與新技術

2、 推動臨床轉化

以臨床需求為導向，以臨床證據為抓手，推動腸道微生態研究的轉化

3、 鏈接未來

促進腸道微生態領域的產、學、研、醫多方合作

會議議題：

主會場:腸道微生態整體研究進展（29號上午）

- Keynote Speech:

- 微生態干預防治重症肝病新策略

- 以腸道菌群為靶點的肥胖和糖尿病的新的營養干預方法

- 腸道微生態與胃腸腫瘤免疫治療

- 美國 FMT 臨床經驗分享

- 人體微生態研究的倫理挑戰與對策

分會場一：基礎研究（29號下午-30號）

- 腸道微生物群落可塑性的大數據分析

- 腸道菌群與宿主互作及共進化

- 腦-腸軸與腸道微生物的相互作用機制

- 母乳微生物及嬰兒腸道菌群研究

- 腸道微生物通過表觀遺傳修飾調節免疫

- 膳食營養與腸道微生物組研究

分會場一：技術前沿（30號下午）

- 微生物成像

- 代謝組學對腸道菌群代謝物的研究分析

- 微生物單細胞測序

- 微流控技術在腸道微生物檢測中的應用

- 腸類器官建立與應用

- 模式動物腸道疾病模型的建立及應用

分會場二：臨床進展（29號下午-30號）

- 腸道菌群與腫瘤發生及免疫治療

- 腸道微生物與代謝類疾病

- 腸道菌群移植與IBD

- 阿爾茨海默病患者的腸道菌群研究

- 腸道微生物與高血壓疾病的關聯

- 腸道微生態製劑研發

分會場二：具有臨床價值的微生物的科學轉化（30號下午）

- 脆弱擬桿菌與炎性腸病

- 阿克曼粘菌與腫瘤免疫治療

- 產短鏈脂肪酸菌在肥胖及糖尿病治療中的作用

- 改善抑鬱症的益心菌-鼠李糖乳桿菌

- 植物乳桿菌在敗血病中的治療

- 益生菌型抗生素

腸道微生態-梅斯科研培訓班（28號下午）

- 臨床研究方案設計

- 臨床研究統計學方法的正確運用

- 腸道微生態與循環系統的實際案例解析

- 一對一答疑、解決實際問題

已確認嘉賓：

更多擬邀嘉賓：

腸道微生態-梅斯科研培訓班（28號下午）

MedSci作為國內領先的醫學科研與學術服務平台，致力於臨床研究事業，以提高中國臨床研究水平為己任。Medsci科研培訓，專註臨床研究領域，為臨床科研工作者提供分科化、規範化、系統性的可持續性在線學習平台。與其它針對於提高臨床技能、衛生管理水平等課程不同，MedSci著眼於臨床研究，幫助中國臨床醫務工作者領會臨床科研中的基本原則、思路和方法、以及具體實踐.　MedSci作為學術驅動型醫學服務機構，自成立以來，堅持"學術驅動臨床"的理念，以"學術推動健康（Science to Health）"的使命，投入大量的人力、物力與資金，從事臨床研究事業。

MedSci在從11年舉辦科研培訓至今，在國內不同的城市開展數百場線下科研培訓活動，有豐富的培訓經驗，主題涵蓋《臨床研究方案設計》、《臨床研究常見統計學方法和策略選擇》、《Meta分析》、《SCI論文寫作、投稿及回複信處理》、《SCI專業圖表製作實操》、《醫學課題申請》等，解決了上萬科研領域工作者的科研難題，從零經驗到成功發表高分文章，讓上萬醫務工作者受益。

Medsci科研培訓同時計劃在19年初推出線上直播系列課程，滿足不同科研工作者的科研需求。

議題：

- 臨床研究方案設計

- 臨床研究統計學方法的正確運用

- 腸道微生態與循環系統的實際案例解析

- 一對一答疑、解決實際問題

會議聯繫人：

何春幸

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參考文獻：

1.Lee, T., et al., Oral versus intravenous iron replacement therapy distinctly alters the gut microbiota and metabolome in patients with IBD. Gut, 2017. 66(5): p. 863-871.

2.Yatsunenko, T., et al., Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 2012. 486(7402): p. 222-7.

3.Zhang, C., et al., Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J, 2010. 4(2): p. 232-41.

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