理性設計＋生物合成助力天然產物藥物研發

微生物次級代謝產物，一般也稱為微生物天然產物，是抗菌和抗腫瘤藥物的重要來源。現代藥物研發中，微生物天然產物很少直接作為藥物使用，一般需要優化藥理活性和成藥性才能達到新葯創製的要求。而藥理活性是藥物研發的基礎和核心，是必要條件。通常情況下，如何提高活性是天然產物進入到新葯研發流程首要解決的問題。目前採用的常規方法是構建天然產物的衍生物庫，篩選活性顯著提高的化合物進入後續研發流程。多種藥物分子都是通過類似的方法得到的。但建庫篩選費時、費力，大大增加了研發成本。

中國科學院微生物研究所陳義華課題組提出了基於構效關係和次級代謝多樣性，通過理性設計和組合生物合成快速獲得活性顯著提示的天然產物的思路。他們以自主知識產權的環六肽類抗生素白黃菌素作為出發材料，基於白黃菌素類似物的構效關係研究，理性設計活性更優的二聚化的白黃菌素衍生物，並通過組合生物合成技術讓微生物直接生產二聚化的白黃菌素，將白黃菌素類化合物的抗菌和抗腫瘤活性提高了10-100倍以上（達到納摩爾級），大大推進了白黃菌素類天然產物藥物的研發速度。

圖1. 理性設計、生物製造活性顯著提高的白黃菌素二聚化衍生物

白黃菌素（Alboflavomycins，AFNs）是由白黃鏈黴菌313（Streptomyces alboflavus sp.313）產生的一類新型環六肽類抗生素。其結構與二聚化的環六肽類化合物chloptosin和himastatin的單體非常相似，都含有獨特的吡咯吲哚環結構。初步測定顯示白黃菌素具有中等抗菌和抗腫瘤作用，但還不足以作為候選藥物進行開發。通過分析chloptosin和himastatin的單體和二聚化分子的構效關係，推測白黃菌素類抗生素如果能在吡咯吲哚芳香環上形成位置特異性的C5-C5?聯芳基二聚化產物，其生物活性將會大大提高。但如此複雜的分子中，吡咯吲哚芳香環上位置特異性的聯芳基二聚反應在化學上是極大的挑戰。圍繞這個設想，陳義華課題組研究人員解析了白黃菌素的生物合成途徑，通過操作生物合成基因獲得了多種白黃菌素的衍生物。同時，得益於微生物次級代謝豐富的多樣性，挑選了識別類似環六肽底物的催化二聚化反應的P450酶ClpS和HmtS，採用組合生物合成技術獲得了兩個C5-C5?位碳碳鍵連接的白黃菌素的聯芳基二聚化衍生物5和8。隨後的活性測試證明，如同設計的一樣，5和8的抗菌和抗腫瘤活性相對單體（1和7）都大幅度地得到了提高，為白黃菌素類化合物的下一步研發奠定了堅實的基礎。

該研究以「Design and biosynthesis ofdimeric alboflavusins with biaryl linkages via regiospecific C-C bond coupling」為題，2018年12月5日在線發表於Journalof the American Chemical Society （J. Am. Chem. Soc）。中國科學院微生物研究所陳義華組副研究員郭正彥博士、助理研究員李鵬偉博士和軍事醫學研究院軍事認知與腦科學研究所陳國柱博士為論文並列第一作者，陳義華研究員為論文通訊作者。研究工作得到了科技部973計劃、國家自然科學基金委優秀青年基金、中國科學院百人計劃和中國科學院青年創新促進會的資助。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b10136

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