細數7種國產實體瘤靶向葯和免疫葯適應證與指南推薦

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七種國產實體瘤靶向葯的適應證、研究結果和指南推薦。

文丨JADE SNOW

來源丨醫學界腫瘤頻道

「醫生，針對我這腫瘤有沒有國產靶向葯，能和進口藥效果差不多價格還能便宜點的？」

「醫生，我用上這個葯能維持多長時間？」

「醫生，我還能活多久？」

大概除了第一個問題好回答外，另2個問題真的沒法準確說，畢竟醫生治病救人但並不是預言家，只能跟患者說說參加過某葯臨床試驗的患者們獲得的平均情況了吧。

讀一讀下文，也許對國產靶向葯能夠心中更有數。

01

重組人血管內皮抑制素

2006年8月18日上市，用於聯合NP（長春瑞濱+順鉑）化療方案治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌。

本葯通過抑制血管內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤細胞增殖或轉移。

我國研製的重組人血管內皮抑制素與美國生產的血管內皮抑制素相比，有以下特點：

• 在母體的N端添加9個氨基酸殘基序列，使半衰期延長，明顯提高生物活性（藥效）和穩定性。

• 創造性解決純化和復性技術，藥物得率高，純度超過99%。

• 採用大腸桿菌作為表達體系，可以實現大規模工業化公斤級發酵生產。

• 生產成本低，產品構象均一，質量穩定可靠。

它的獲批基於一項入組493例晚期非小細胞肺癌患者的Ⅲ期研究，隨機分為2組，試驗組（重組人血管內皮抑制素+NP方案）和對照組（生理鹽水+NP方案），獲得如下結果：

表1 重組人血管內皮抑制素獲批研究結果

備註：mPFS，中位無進展生存期；mOS，中位總生存期；ORR，客觀緩解率

中國臨床試驗協作組資料顯示重組人血管內皮抑制素聯合化療的Ⅳ期研究，納入2244例患者，獲得mPFS 7.37個月，mOS 17.57個月，進一步肯定重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的療效；亞組分析發現男性和女性均有效，鱗癌和腺癌均有效。重組人血管內皮抑制素未明顯增加化療的不良反應。

《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南（2018版）》將其推薦為可選策略。

02

埃克替尼（Icotinib）

2011年6月7日上市，用於表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療；用於治療既往接受過至少一種化療方案（以鉑類為基礎）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

本葯是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI），由於EGFR-TKI確切的療效、輕微的不良反應和口服給葯的便利等特點，突破了傳統化療藥物的瓶頸，已經成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。第一個問世的EGFR-TKI是吉非替尼，一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的PFS可以達到9.5-13.7個月，遠高於傳統一線化療方案的4.6-6.9個月。

埃克替尼作為國產EGFR-TKI，最受關注的就是其與吉非替尼能否有相當的臨床獲益。一項名為ICOGEN的Ⅲ期研究，比較埃克替尼與吉非替尼用在既往接受過一個或兩個化療方案患者療效，結果顯示，埃克替尼療效不劣於吉非替尼。

表2 ICOGEN研究結果

備註：DCR，疾病控制率

另有一項名為CTONG1201的研究，證實埃克替尼可以顯著改善合併腦轉移的EGFR基因敏感突變型晚期非小細胞肺癌患者的mPFS和ORR。與全腦放療±化療相比，mPFS分別為10個月和4.8個月，ORR分別為72%和48%。

《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南（2018版）》將埃克替尼推薦為「Ⅳ期 EGFR 突變陽性非小細胞肺癌一線治療」的基本策略。《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017版）》認為EGFR陽性非小細胞肺癌腦轉移患者可以選用埃克替尼。

03

阿帕替尼（Apatinib）

2014年10月17日上市，單葯適用於既往至少接受過2種系統化療後進展或複發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。

本葯是新一代小分子血管內皮生長因子受體?2（VEGFR?2）酪氨酸激酶抑製劑，競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點,高度選擇性地抑制 VEGFR?2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）結合後的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成。

它的獲批源於一項III期臨床研究，入組了267例既往接受過二線治療後失敗的晚期胃癌患者,包括胃- 食管結合部腺癌患者。隨機分為兩組，阿帕替尼組（n=176），安慰劑對照組（n=91），阿帕替尼使晚期胃癌患者的死亡風險降低約30%，其餘成果見下表：

表3 阿帕替尼獲批研究部分結果

《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》推薦將其用於晚期胃癌或胃食管 結合部腺癌患者三線及三線以上治療,且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。對於體力狀態評分≥2、四線化療以後、胃部原發癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確保安全性和提高依從性，可以適當降低起始劑量，先從500mg qd開始服用，1-2周後再酌情增加劑量。

04

安羅替尼（Anlotinib）

2018年5月9日上市，單葯適用於既往至少接受過2種系統化療後出現進展或複發的局部晚 期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。對於存在EGFR基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或複發。

本葯是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑，能有效抑制血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體、幹細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。

它的獲批主要基於一項名為ALTER0303的III期臨床試驗,納入了437例符合試驗標準的患者，按2:1隨機分為兩組:試驗組給予安羅替尼12mg，每日一 次，連服2周停葯1周（n=294）；對照組給予安慰劑（n=143）。

表4 ALTER0303研究結果

經過對研究成果的亞組分析，《鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌專家共識》還給出如下建議：肺腺癌及肺鱗癌均可從安羅替尼治療中獲益；≥70歲的患者多線治療失敗後可嘗試使用安羅替尼；EGFR基因突變型和野生型患者，均能從安羅替尼治療中獲益。值得注意的是，中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能不全患者、妊娠期以及哺乳期婦女禁用本葯！

05

吡咯替尼（Pyrotinib）

2018年8月14日上市，聯合卡培他濱，適用於治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的複發或轉移性乳腺癌患者。使用本品前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。

本葯是不可逆的小分子受體酪氨酸激酶抑製劑，可顯著抑制HER2因子驅動的腫瘤生長，抑制HER2介導的下游信號通路，將腫瘤細胞阻滯在細胞周期G1期。

由於吡咯替尼2期突破性的臨床結果，mPFS長達18.1個月，遠超國內外其他同類產品。成為了國內第二款以2期臨床數據直接申報生產的創新藥物（第一款是西達本胺）。

表5 吡咯替尼2期研究結果

目前正在進行2項吡咯替尼聯合卡培他濱用於HER2陽性複發或轉移性乳腺癌的隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗。一項為吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的 HER2陽性複發或轉移性乳腺癌的研究，另一項試驗為吡咯替尼聯合卡培他濱對比安慰劑聯合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的 HER2陽性複發或轉移性乳腺癌的研究。

06

呋喹替尼（Fruquintinib）

2018年9月5日上市，單葯適用於既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

呋喹替尼是一具有高度選擇性的腫瘤血管生成抑製劑，其主要作用靶點是VEGFR激酶家族VEGFR1、2及3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性；在細胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內皮細胞的增殖及管腔形成；在組織水平上，呋喹替尼可明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜模型新生微血管的形成；在整體動物水平上，呋喹替尼口服後可抑制VEGFR2/3磷酸化，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。

它的獲批主要源於FRESCO III期臨床研究，是在二線及以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者中比較呋喹替尼聯合BSC與安慰劑聯合BSC的研究。共416例患者按照2:1比例隨機入組。

表6 FRESCO III期臨床研究結果

07

特瑞普利單抗

2018年12月17日上市，用於既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤。

本葯是抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過封閉T淋巴細胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面PD-L1結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，使免疫細胞重新發揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。

作為我國批准上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，治療既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者的ORR達17.3%，DCR達57.5%，1年生存率達69.3%。

參考文獻

[1]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京：人民衛生出版社，2013:153-156.

[2]人民衛生出版社：中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南2018版

[4]石遠凱,孫燕等.中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017版）[J].中國肺癌雜誌2017年1月第20卷第1期:1-13.

[6]秦叔逵 , 李 進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜誌.2015.20(9):841-847.

[8]中國醫師協會腫瘤醫師分會等.鹽酸安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌專家共識[J].中華醫學雜誌.2018, 98(44):3561-3567.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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