《Nature》子刊：打入肝癌細胞內部令其「返璞歸真」

2018 年全球癌症數據公布，預計約有 1810 萬例新發腫瘤病例和 960 萬癌症死亡病例。我們今天主要來看看死亡率排名第四的腫瘤（佔總癌症死亡人數的 8.2%，其前面為占 18.4% 的肺癌、9.2% 結直腸癌及並列 8.2% 的胃癌）—肝癌。雖然近些年隨著分子診斷技術的不斷發展，腫瘤患者可以獲得較為早期的診斷，但臨床上可用的治療方案卻沒有得到實質性的改善。因此，如何降低肝癌患者的死亡率成為各國研究者的研究重點。近日，第二軍醫大丁勁教授的研究團隊目前研發出一種令肝癌細胞「返璞歸真」的方法，該研究最新研究進展發表於 12 月 18 日的《Cell Research》雜誌。

HNF—肝細胞的「正義執事」

肝臟是人體最大的「生化反應堆」，每天需要將血液中核食物中的大量毒素轉化為人體可以代謝的形式然後排泄至體外。因此，肝細胞每天都要接觸大量的有毒物質，這導致肝細胞十分容易癌變，但為什麼大部分人沒有得肝癌呢？這是因為人體肝細胞內含有一個十分重要的「正義執事」家族——肝細胞核因子（Hepatocyte nuclear factor，HNF）。這些肝細胞核因子是維持肝細胞「屹立不倒」的重要原因，這些因子本身是一個轉錄因子家族。當這些因子發揮其正常功能時，其促進與肝臟功能相關的基因表達，進而維持肝細胞正常的形態與功能。當肝細胞發生癌變後，肝細胞核因子表達變異常，導致癌細胞不再具有正常肝細胞的形態與功能，並最終導致增殖失控。

圖|肝細胞核因子的其中一員，其參與多個病理過程（來源：bing）

人為再造「正義之杖」

丁勁教授的研究團隊發現，當正常肝細胞轉變為肝癌細胞後，細胞內的肝細胞核因子的表達會大大降低，這使的肝癌細胞越來越「不像」正常細胞。因此，他們就想，可否為肝癌細胞注入這些維持肝細胞正常功能的「正義執事」呢？於是，他們選擇了 3 個最為重要的肝細胞核因子——HNF1A、HNF4A 和 FOXA3，隨後構建載體將這些轉錄因子轉染入肝癌細胞中。

圖|轉錄因子轉染過程及轉染後的表達量（來源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

通過對轉染 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的肝癌細胞進行檢測，研究者發現腫瘤細胞失去了原有的腫瘤表型，其過度增殖、高轉移等特性消失，同時出現正常肝細胞的類似功能，比如糖原的合成、低密度脂蛋白的攝取以及藥物代謝等功能的恢復。細胞層面的實驗圓滿成功，那麼在動物身上是否會生效呢？於是丁勁教授的研究團隊又將這一載體直接轉入肝癌小鼠模型中，觀察實驗小鼠的腫瘤變化情況。

圖|小鼠轉錄因子轉染圖（來源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

研究者們發現，轉移入 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的小鼠其肝臟功能大大恢復，糖原的合成、低密度脂蛋白的攝取以及藥物代謝等功能較之前有很大程度的提高，同時這些被「正義」的肝癌細胞竟然開始構建肝臟的基本單位—肝小葉了！這意味著肝癌細胞又重新變為了與正常肝細胞相似的細胞。

這項研究未來具有很大的研究潛力，因為各個組織均具有不同的轉錄因子差異性表達，所以通過分析不同組織其內不同的轉錄因子的表達情況，再依此將這些轉錄因子導入該組織的腫瘤細胞中，將使腫瘤細胞再編程為正常體細胞。我們期待這項研究推廣到其他腫瘤類型的臨床應用中去。

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