PD-1/L1抑製劑一線治療肺癌版圖 Keytruda佔山為王

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作為全球癌症死亡的主要原因，全球每年有159萬人死於肺癌，平均每天4350例。肺癌主要分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩種，其中NSCLC是最常見的類型，約佔所有病例的85%。大約60%的肺癌患者在確診時，病情已經進入了晚期。晚期轉移性(IV期)肺癌患者的預後情況不佳，5年生存率僅為2%。

近年來，以PD-1/L1抑製劑為代表的免疫療法徹底改變了肺癌的治療模式。縱觀市場，免疫治療巨頭默沙東的Keytruda和百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)的Opdivo是該領域的佼佼者，而在一線治療肺癌方面，前者已佔山為王。

僅從默沙東每次公布Keytruda治療肺癌的積極數據後，與百時美施貴寶的股價升降對比就可以看出這場爭奪戰的激烈程度。

今年7月，2018Q2季度財務數據顯示，Keytruda銷售額達到16.67億美元，Opdivo銷售額達到16.27億美元，Keytruda以0.4億美元的優勢首次超過Opdivo;10月，2018Q3季度財務數據顯示，Keytruda銷售額達到18.8億美元，Opdivo銷售額達到17.9億美元，雙方差距拉大到0.9億美元。肺癌適應症上的強勢表現對Keytruda銷售額的上漲可謂功不可沒。

非小細胞肺癌(NSCLC)

在這場爭奪戰中，非小細胞肺癌(NSCLC)是最激烈的戰場!目前戰況如下圖，Keytruda在一線治療NSCLC上的優勢一目了然，Opdivo和羅氏的PD-L1抑製劑Tecentriq均屈居二線治療地位。

Keytruda佔山為王

2016年10月，FDA基於KEYNOTE-024研究數據批准Keytruda單葯一線治療PD-L1表達水平≥50%且無EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC。

2017年5月，FDA基於II期KEYNOTE-021G研究數據批准Keytruda聯合化療(培美曲塞 卡鉑)一線治療無EGFR/ALK突變的轉移性非鱗狀NSCLC。今年8月，II期KEYNOTE-189研究數據顯示，Keytruda聯合化療(培美曲塞 卡鉑)一線治療轉移性非鱗狀NSCLC顯著降低患者死亡風險。

今年10月，FDA基於III期KEYNOTE-407研究批准Keytruda聯合化療(卡鉑 紫杉醇或白蛋白紫杉醇)一線治療轉移性鱗狀NSCLC，無論其腫瘤PD-L1表達狀態如何。Keytruda成為首個獲批一線治療鱗狀NSCLC且無需考慮其PD-L1表達水平的PD-1抑製劑。

由此，Keytruda(單葯/聯合化療)在一線治療NSCLC佔山為王，覆蓋所有NSCLC患者的療法，且不考慮PD-L1表達水平。

- 今年7月，Keytruda(派姆單抗)獲得CFDA的正式批准，但目前僅用於一線治療後發生進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤，一線治療NSCLC的批准也將提上日程。

Opdivo值得期待

今年6月，FDA基於Checkmate-227研究已經接受Opdivo聯合低劑量Yervoy(ipilimumab)的補充生物製劑許可申請(sBLA)，一線治療腫瘤突變負荷(TMB)≥10個突變/兆鹼基(mut/Mb)的晚期NSCLC患者，目標行動日期為2019年5月20日。

- 今年6月，Opdivo(納武單抗)獲得CFDA的正式批准，用於二線治療EGFR突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC患者，是第一個在中國獲批的PD-1/PD-L1抑製劑。

Tecentriq嶄露頭角

本月初，FDA基於IMpower150研究結果批准Tecentriq與貝伐珠單抗和化療(紫杉醇 卡鉑)聯合使用，一線治療無EGFR/ALK突變的轉移性非鱗狀NSCLC患者。

Imfinzi割據一方

今年2月，FDA宣布批准Imfinzi用於治療不可切除的III期(局部晚期)NSCLC，且在鉑類化療和放療同時治療下病情沒有進展的患者，無論其腫瘤PD-L1表達狀態如何。這也是首個批准用於不可切除的III期NSCLC以減少癌症進展風險的療法。9月，NEJM上公布的數據顯示，在針對III期NSCLC的Pacific研究中，Imfinzi顯著延長了患者的OS(總生存期)，與標準療法相比，將死亡風險降低32%。

大約三分之一的NSCLC患者確診時為III期，但其中大多數患者的腫瘤已無法進行手術切除，這些患者的5年生存率徘徊在15%~30%左右。幾十年來，這些患者的標準治療為以鉑類藥物為基礎的同步放化療，沒有新的治療手段。

M7824或能駛上快車道

默克/輝瑞的PD-L1抑製劑Bavencio在NSCLC適應症上的表現不佳，但默克全資擁有的M7824可能是更有效的資產，在今年5月的ASCO年會上備受關注，在二線治療晚期NSCLC顯示優異的效果。

M7824是一種靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性融合蛋白，能夠同時阻斷相互獨立又彼此互補的PD-L1通路和TGF-β通路，進而促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。現已迅速進入臨床計劃，目前共有1，316名受試者。

默克對這款第二代免疫療法似乎很有信心，包括在一線NSCLC上的押注，其中第二階段的研究很快將開始測試M7824與Keytruda的頭對頭比較。該公司明確表示，除了將Keytruda帶到自己的地盤之外別無選擇，該研究的共同主要終點是在PFS(無進展生存期)上擊敗Keytruda。

小細胞肺癌(SCLC)

不同於針對NSCLC開發藥物的如火如荼，從上世紀八十年代開始，順鉑/卡鉑 依託泊苷/依立替康的化療方案就成為了小細胞肺癌(SCLC)患者的首選治療。20年來，關於該適應症的在研藥物取得的進展更是少之又少，患者幾乎沒有其他治療選擇。

但大多數患者在接受治療幾個月內就會經歷複發，之後便是一發不可收拾，IV期SCLC在確診後的5年生存率僅有2%……

今年，這一領域的葯荒終於被免疫療法打破!基於I/II期CheckMate-032研究，FDA批准Opdivo用於(二線)治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法後疾病進展的轉移性SCLC患者，Opdivo成為針對SCLC的首個且唯一獲批的免疫治療藥物。

緊接著，明年可以期待的是Tecentriq，並且將是一線治療。本月初，羅氏旗下基因泰克(Genentech)宣布FDA基於III期IMpower133研究已接受該公司的補充生物製劑許可申請(sBLA)，並授予Tecentriq聯合化療(卡鉑 依託泊苷)一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)患者的優先審評資格。預計FDA將在2019年3月18日之前做出批准決定。

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