雞尾酒遞葯策略助力乳腺癌治療

（a）基於時空可控納米粒的雞尾酒遞葯策略；（b）小動物活體成像測定不同製劑靜脈注射12 h後在各組織內的分布；（c）體內抗原位瘤生長效果；（d）各給葯組荷瘤小鼠生存期；（e）體內抗肺轉移效果。

乳腺癌已成為嚴重威脅中國女性健康的惡性腫瘤之一。中國女性乳腺癌發病率在184個國家中居第160位，死亡率居第177位，均處於全球較低水平。但由於我國人口基數龐大，女性乳腺癌發病例數和死亡例數分別佔全球發病和死亡的11.2%和9.2%，在世界範圍位居前列。

3月23日，國家癌症中心發布了中國女性乳腺癌的最新數據。結果顯示，2014年全國女性乳腺癌新發病例約27.89萬例，占女性惡性腫瘤發病的16.51%，位居女性惡性腫瘤發病第一位。

近期，中國科學院上海藥物研究所藥物製劑中心設計了一種雞尾酒遞葯策略，為有效改善乳腺癌治療提供了新思路。相關論文於12月6日發表在國際期刊《先進材料》上。

抗癌有了新希望

T細胞、B細胞、巨噬細胞，在人體免疫系統中都擔任「殺手」角色，其中T細胞稱作「頭號殺手」。T細胞能夠分清外來的感染源、組織以及自身的癌細胞，從而將它們直接殺死；有時候也會分泌淋巴激素「叫醒」其他免疫細胞，一起「殺敵」；而且「殺敵」之後還能及時收手，不會戀戰，這種能力被稱為「調節/抑制免疫」。

T細胞之所以能夠及時收手，是因為存在一種「剎車」機制。當人體免疫系統啟動，淋巴細胞充分活化後，細胞膜上會逐步表達一些特殊的「剎車」蛋白，給活化的淋巴細胞傳入抑制性信號，讓活化的免疫細胞逐漸靜息下來，防止免疫系統過度活化造成免疫損傷。而PD-1就是T淋巴細胞膜上的一種重要「剎車」蛋白。

而「狡猾」的癌細胞則會產生一些特殊的蛋白，通過接觸誘導T細胞產生各種「剎車」蛋白，其中就包括PD-1蛋白。當PD-1蛋白在淋巴細胞上提前表達，淋巴細胞就不能活化，發揮抗癌作用。

免疫學家研究發現，當用抗體把T淋巴細胞上的PD-1「剎車」阻斷後，淋巴細胞就能恢復活力，重新啟動殺傷腫瘤的能力。有人也因此將PD-1抗體稱為癌症治療的新希望。PD-1抗體藥物自2014年上市以來，就成為國際上最受關注的抗癌藥物。

「組合拳」對付癌症

結合上述成果發現，化療與免疫治療相結合逐漸成為癌症治療的研究熱點，中國科學院上海藥物研究所博士研究生郎天群等在副研究員尹琦和研究員李亞平的指導下，開始探索腫瘤治療的新策略。

「以往的化療—免疫聯合療法往往忽略了針對腫瘤幹細胞（CSC）的抑制作用。CSC對T細胞耐受，且在腫瘤組織中比例較低，傳統化療藥物對CSC的靶向性差，所以此研究所設計的遞葯策略中兼顧了抗CSC的治療。」尹琦說，雞尾酒遞葯策略中搭載了上文提到的PD-1/PD-L1通路抑製劑，將化療與免疫檢查點阻斷療法相結合。

提到雞尾酒治療，很多人會聯想到針對艾滋病的「雞尾酒療法」。該療法由美籍華裔科學家何大一於1996年提出，是通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病。這個方法的優點在於可以減少單一用藥產生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的複製，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命。

雞尾酒療法同樣被應用於癌症治療中。納米粒子搭載不同成分的藥物，像計程車一樣將其送到身體各處。一旦到達腫瘤組織，不同藥物會在不同位置釋放，實現自己所承擔的使命。這種方法安全高效，效果精準，並可實現不同藥物間的協同增效作用。

此次報道的雞尾酒遞葯策略也是基於這樣的邏輯進行設計。尹琦解釋說：「通過構建時空可控納米粒（PM@THL），將針對普通腫瘤細胞和腫瘤幹細胞的化療與免疫檢查點阻斷療法整合起來，PM@THL具有膠束—脂質體雙層結構及酶敏感/酸敏感雙重響應性，可有效將化療藥物紫杉醇、抗CSC藥物硫利達嗪及PD-1/PD-L1小分子抑製劑HY19991包載其中，用於轉移性乳腺癌的治療。」

紫杉醇作為目前已發現的最優秀的天然抗癌藥物，在臨床上已經廣泛用於乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。將紫杉醇包載在粒徑較小的膠束中，進入腫瘤細胞後在溶酶體酸性環境下釋放，一方面殺傷癌細胞，另一方面誘使癌細胞釋放腫瘤相關抗原，增加T細胞的浸潤，而且以膠束的形式進入CSC可減少細胞對藥物的外排作用。抗CSC藥物硫利達嗪是一種抗精神病藥物，被報道可通過拮抗CSC的多巴胺D2受體發揮CSC靶向的細胞毒作用，在腫瘤組織被釋放出來，可通過自由擴散直接入胞。HY19991是PD-1/PD-L1通路的小分子抑製劑，同樣在腫瘤組織的胞外空間釋放，阻斷T細胞的PD-L1與癌細胞PD-1的結合，恢復T細胞抗癌活性。

這種聯合給葯策略的好處猶如從3個不同部位攻擊同一個敵人：一個人專門攻擊頭部，讓其眩暈；一個人專門攻擊腿部，讓其站不穩；一個人專門攻擊兩邊肋骨，讓其疼痛難忍。相比單獨擊打某個部位，取勝的可能性自然提高。即使某個部位的擊打達不到理想狀態，其他部位同樣能發生作用，對整體治療產生幫助，從而儘可能地達到消滅腫瘤，達到治癒癌症的目的。

乳腺癌治療的新思路

進一步的實驗結果顯示：PM@THL粒徑在100納米左右，且不易被單核巨噬系統清除，葯動學穩定性良好，遞送至腫瘤組織部位時則解離為粒徑為40～50納米的膠束，有利於被腫瘤細胞攝取，同時達到時空貫序釋葯目的。

如配圖所示，在轉移性乳腺癌小鼠模型中，PM@THL可有效增加腫瘤細胞內藥物濃度，腫瘤抑制率達93.45%，肺轉移抑制率達97.64%。同時，受試組小鼠的腫瘤組織中CSC比例降低，殺傷性T細胞浸潤數目升高，動物生存期大幅延長，給葯周期結束後再次接種腫瘤，其瘤體積仍呈現持續下降趨勢。

「該工作為防治乳腺癌轉移與複發，進一步改善乳腺癌治療效果提供了一種新思路。」尹琦表示，該工作要真正應用到臨床上，還有很長的路要走，特別需要增強給葯系統質量的可控性，目前該研究團隊也正在向此邁進。（來源：中國科學報 張晶晶）

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