核苷酸類似物可誘導產生IFN-3，或可成為乙肝治療的潛在新靶標

當前，慢乙肝的治療主要包括兩類藥物：干擾素（IFN）和核苷（酸）類藥物（NA）。兩者在療程和療效上有較大的不同，可以說各有各的優缺點和適應證。但不管是用IFN治療，還是用NA治療，都無法實現乙肝的功能性治癒。因此，要治療乙肝，還需要尋求其他新的治療途徑和手段。

一項發表在英國胃腸病學會官方期刊《GUT肝臟時訊》上的研究發現，核苷酸類似物（如阿德福韋和替諾福韋等）通過誘導IFN-λ3產生表現出額外的藥理作用，這進一步誘導IFN-刺激基因（ISGs）表達，減少乙肝表面抗原（HBsAg）產生。這一研究提示可將IFN-λ3誘導作為潛在治療靶點，為乙肝的治療提供了新視角。

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（圖片來源：攝圖網）

根據氨基酸序列和受體的差異，干擾素（IFN）被分為Ⅰ型、Ⅱ型以及新發現歸類命名的Ⅲ型，而IFN-λ3就屬於Ⅲ型IFN-λ家族中的一員，與其同屬於這個家族的還有IFN-λ1和IFN-λ2。

IFN-λ3又叫IL-28B，其主要通過JAK-STAT信號途徑，誘導磷酸化，上調干擾素激活相關基因（ISGs）表達，產生一些抗病毒蛋白，從而發揮抗病毒效應。

在以往的研究中，IFN-λ3被認為是調控丙肝病毒（HCV）免疫反應的關鍵免疫分子，其基因上的一些單核苷酸多態性位點（SPN），已經證實和HCV的自發清除和治療反應高度相關，而乙肝與丙肝病毒有相似的免疫機制，因此，其在乙肝病毒感染中是否也存在意義，值得進一步研究。

而上述發表在GUT雜誌上的研究，就評估了乙肝病毒感染者中IFN-λ3水平的臨床意義及與核苷酸（核苷）類似物治療的相關性。

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研究通過對254例臨床病情各異的乙肝患者的分析及比較發現，與核苷類似物（拉米夫定或恩替卡韋）治療組患者相比，核苷酸類似物組（阿德福韋或替諾福韋）患者血清IFN-λ3水平更高，若是再額外的加入核苷酸類似物，則患者血清IFN-λ3水平升高。這個結果提示，在慢乙肝患者中，IFN-λ3可由核苷酸類似物選擇性誘導產生，而核苷類似物則不行。

另外，研究還觀察到核苷酸類似物僅在結腸癌細胞中可直接誘導IFN-λ3產生，並呈劑量依賴模式。而在上清液中，相比於核苷類的恩替卡韋處理組，核苷酸類的阿德福韋處理組誘導ISGs的表達及抑制肝癌細胞HBsAg生成的作用更為顯著。

可見，在未來的乙肝研究中，誘導IFN-λ3的產生有望成為抗乙肝病毒治療的一個新途徑和策略。

目前中國已經獲批上市的核苷酸類似物有：富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、阿德福韋酯。其中TAF和TDF被國際多個指南評定為優先推薦的藥物。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）是新一代的核苷酸類似物。其具有靶向肝臟的藥物作用機制特性，在不到TDF1/10的劑量下，就能達到與TDF相當的抑制病毒能力，且轉氨酶復常率顯著優於TDF，骨骼腎臟安全性更好。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）於2018年11月在中國獲批，並於12月底商業正式上市銷售。

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