輔助化療引起乳癌轉移？救了乳腺卻害了肺！

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作者：moon

導 讀

在乳腺癌的治療中，先對患者進行化療，抑制腫瘤生長，再進行手術切除病灶。也就是所謂的新輔助化療，但在2017年，《科學》雜誌報道發現新輔助化療可能通過腫瘤轉移微環境（TMEM）機制誘髮乳腺癌轉移，從此引發了人們新的思考，而現在《Nature》新的研究又為此增添了新的證據。新輔助化療，真是讓人歡喜讓人憂。

通過化學藥物來抑制腫瘤細胞分裂，患者的病情往往能得到立竿見影的控制。新輔助化療是指在實施手術前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以利於後續的手術、放療等治療。

在乳腺癌的治療中，醫生們往往會先對患者進行化療，抑制患者腫瘤的生長，然後再進行手術，切除病灶。在這些情況下，患者在手術後很可能終身「無癌」。

但2017年，美國《科學》雜誌卻發文稱：乳腺癌細胞通過TIE2/MENACalc/MENAINV通路進行擴散即為腫瘤轉移微環境（TMEM），根據臨床驗證為乳腺癌患者轉移的預後標誌。該研究發現，術前新輔助化療可使腫瘤縮小，同時也可能為腫瘤細胞進入血液循環提供途徑，使其容易發生遠處轉移。

在接受多柔比星＋環磷醯胺＋紫杉醇新輔助化療的小鼠中，反映乳腺癌細胞轉移「門窗」的TMEM評分、MENAINV表達密度和活性顯著增加。同時還發現，在接受乳腺癌化療的小鼠中，全身和肺部的乳腺癌細胞數量顯著增加。所以，新輔助化療引起了人們新的思考，「to be or not to be,that"s a question」。

近期，《Nature》子刊發表文章稱，又發現了一項新的證據來支持化療可引起乳癌轉移。

外泌體中的annexin-A6

來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的科學家們在小鼠模型中做了深度研究，研究人員使用腫瘤模型小鼠，發現經常用於患者的兩種化療藥物:紫杉醇和阿黴素，可誘導乳腺腫瘤細胞釋放出「外泌體」。外泌體是由細胞分泌出的小囊泡，內部含有核酸和蛋白等物質。

（紅色為外泌體）

在接受化療的實驗動物中，腫瘤外泌體里的annexin-A6（膜聯蛋白-A6）水平有明顯上升。外泌體從腫瘤細胞中釋放後，可以在血液中循環。到達肺部後，外泌體釋放其內容物，包括膜聯蛋白-A6。

它刺激肺部細胞釋放另一種蛋白質——CCL2，而CCL2可以吸引單核細胞，引起免疫反應。這種免疫反應可能很危險，因為之前的研究表明，單核細胞可以促進肺癌細胞的存活和生長，這是轉移的最初步驟之一。

紫杉醇增加了轉移性肺結節的數量

「簡而言之，我們的研究已經確定了化療與乳腺癌轉移之間的新聯繫，」De Palma說。

從動物到人體

研究人員證實了他們的實驗室數據，發現在接受新輔助化療的乳腺癌患者的外泌體中膜聯蛋白-A6水平也有所增加。然而，De Palma警告不要妄下結論：「雖然這一觀察結果支持了我們研究結果，但目前我們還不知道膜聯蛋白-A6是否在人類乳腺癌中具有任何促轉移活性」。

（與治療前水平相比，六個病例中有五個患者的ANXA6含量增加）

研究阻斷方法

研究人員發現在化療期間，採取措施中和膜聯蛋白-A6或阻斷單核細胞，可防止乳腺腫瘤轉移至肺部。這些結果可能有助於提高新輔助化療的療效和安全性。「各種單核細胞抑製劑已被開發用於臨床，因此可以與新輔助化療聯合，以潛在地限制外泌體介導的不良副作用，」研究者說。

敲重點：不可片面看問題

臨床研究小組補充說：「我們的研究結果並不是去阻止患者接受新輔助化療。」 「對於許多侵襲性乳腺癌，新輔助化療仍然是一種必不可少的治療方法，正如多項臨床試驗所示，目前來看仍利大於弊。」我們目前是發現了新輔助化療的一個缺點，就是它有可能促進腫瘤轉移，我們會進一步研究它的具體機制，從發生機制上找到阻斷方法。

參考資料：

[1] Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism

[2]Ioanna Keklikoglou et al., (2018), Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models, Nature Cell Biology

[3] Tumors backfire on chemotherapy, Retrieved January 1, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php

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