Cell：癌症疫苗又一突破！新型單細胞測序技術成功助力！

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作者：Paris

導 讀

黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的一種腫瘤，其擴散速度快，並且更偏愛男性。據《A Cancer Journal for Clinicians》2017年發表的癌症統計，黑色素瘤發病率在男性中比在女性中高約60%，死亡率在男性中比在女性中高出一倍以上。最糟糕的是黑色素瘤對放療不敏感，所以晚期黑色素瘤患者從常規療法中獲益極少。但是免疫療法打破了這一僵局。

近日，以色列Weizmann Institute of Science的單細胞測序領域大牛Ido Amit實驗室（李漢傑博士為論文第一作者）和Amos Tanay實驗室，聯合Netherlands Cancer Institute的腫瘤免疫學界大牛Ton Schumacher在Cell上發表了題為Dysfunctional CD8 T Cells Form a Proliferative, Dynamically Regulated Compartment within Human Melanoma的研究論文，揭示了免疫治療之所以能夠「全面開花」的關鍵:他們發現癌症中免疫細胞的異質性對免疫治療的效果有重要影響，功能失調的CD8 T細胞在腫瘤微環境中處於動態分化和高度活躍的狀態，而且很可能驅動著腫瘤特異性免疫應答。

作為免疫治療的「頭號種子」，PD-1/PD-L1抑製劑在黑色素瘤治療中的應用經歷了「幾級跳」。最初是在ipilimumab（IPI，CTLA-4單抗）一線治療失敗後，採用PD-1單抗作為二線、三線治療，結果發現療效優於化療，因此PD-1單抗成為IPI治療失敗後的標準治療；之後，人們將PD-1單抗與IPI對比用於一線治療，發現其療效又比IPI好，於是PD-1單抗成為黑色素瘤一線標準治療；

接著，在輔助治療的PK中，PD-1單抗再次戰勝IPI；緊隨其後，PD-1單抗又「拿下」了過去一直無法逾越的「高地」——腦轉移(曾任美國總統的Jimmy Carter在接受PD-1單抗藥物pembrolizumab治療後，黑色素瘤的腦轉移病灶達到CR，且未出現新的腦轉移灶)。

免疫療法雖然效果顯著，但它也有不可避免的副作用。根據以往的研究顯示，免疫療法的聯合使用雖然會使得療效翻倍，但是副作用也存在著疊加翻倍的現象，例如PD-1藥物和CTLA-4藥物聯用副作用變大了。因此，需要進一步研究免疫治療對於癌症細胞作用的關鍵機制以儘可能消除其毒性作用。

早在之前的研究中，科學家們對未接受過免疫治療的黑色素瘤患者的腫瘤標本以及抗PD-1治療期間連續性活檢標本進行流式檢測和免疫熒光染色。研究結果表明，CD69 CD103 腫瘤定植CD8 T細胞數目增加與未接受過免疫治療的黑色素瘤患者黑色素瘤特異性生存改善有關。局部IL15表達水平與這些腫瘤定植T細胞數目有顯著的相關性。包括PD-1和LAG3在內的幾種免疫檢查點表達增加，在抗PD-1免疫治療早期這些細胞顯著擴增。

之後，研究人員對25個黑素瘤患者的腫瘤內免疫細胞進行了單細胞轉錄組和單細胞TCR分析。他們的研究發現儘管不同免疫細胞亞型存在於大多數患者中，它們的相對丰度在不同患者中存在很大差異。值得注意的是，儘管丰度不同，所觀察到的CD8T細胞的的分化途徑確是高度保守的。

也就是說，大多數觀察到的T細胞類群在多數患者中都存在。這表明T細胞的轉錄狀態在不同患者之間有一定的保守性，但不同患者中不同免疫細胞類群的丰度是有較大差異的。特別地，CD8功能失調T在腫瘤浸潤性T細胞中的比例最低為3.6％，最高可達72.1％。

這與我們這之前所認知的「CD-T8細胞在腫瘤微環境中處於耗竭狀態」是截然不同的，不僅如此，CD8T細胞細胞實際上在腫瘤微環境中是高度增殖，且動態分化的，經過一個「過渡狀態」分化為功能失調狀態。這為黑色素瘤疫苗提供了更多的免疫應答！

在此之前，來自德國海德堡大學醫院的科學家已經證明:腫瘤中浸潤的T細胞正是癌症疫苗誘導的新抗原特異性T細胞。在外周誘導出的T細胞可以穿過血腦屏障，到達顱內的病灶！

這一年來，免疫治療可謂是，喜報頻傳，未來，還會有更多驚喜等著我們，讓我們拭目以待！

參考文獻

Hanjie Li Anne M. van der Leun Ido Yofe Ton N. Schumache rDysfunctional CD8 T Cells Form a Proliferative, Dynamically Regulated Compartment within Human Melanoma

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