研究揭示人類II型高賴氨酸血症發病機理

細胞生物學期刊The Journal of Cell Biology於12月20日以 Article 形式在線發表了中國科學院遺傳與發育生物學研究所楊崇林實驗室和郭偉翔實驗室合作的研究論文「The lysine catabolite saccharopine impairs development by disrupting mitochondrial homeostasis」（DOI:10.1083/jcb.201807204）。該研究發現賴氨酸代謝產物酵母氨酸累積破壞線粒體穩態並影響發育，從而闡明了人類II型高賴氨酸血症發病機理。

線粒體是細胞內氨基酸降解的重要場所，然而人們對氨基酸代謝異常對線粒體的影響卻所知甚少。該團隊的研究表明，線粒體中酵母氨酸的正確降解對於線粒體穩態和動物正常發育是必要的。科研人員以秀麗線蟲為模式，篩選到兩個影響線粒體動態的突變體，yq170和yq211。突變體表皮細胞內的線粒體異常增大（圖1）。

進一步研究發現，兩個突變體影響的是同一個基因，該基因編碼的蛋白質與人類α-氨基半醛合酶(α-aminoadipic semialdehyde synthase, AASS)同源，所以研究組將該基因命名為aass-1。AASS 是賴氨酸代謝通路中的雙功能酶，N端是賴氨酸-酮戊二酸還原酶 (LKR )結構域，C端是酵母氨酸脫氫酶 (SDH )結構域。yq170和yq211兩個突變體中aass-1基因發生了功能缺失突變，而且突變位點都在C端的酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域。

在aass-1突變體中，線粒體中的賴氨酸代謝產物酵母氨酸產生累積，從而破壞了線粒體的動態和功能，最終導致線蟲生長受阻。在小鼠模型中，線粒體內酵母氨酸氧化缺陷會造成肝臟內線粒體的損傷，導致小鼠生長遲緩和過早死亡。

此外，該研究還發現，抑制線粒體內酵母氨酸的前體——賴氨酸和α-酮戊二酸的產生，可以阻止 SDH 突變導致的酵母氨酸的累積和線粒體損傷。該研究證明了賴氨酸的正常代謝對於線粒體穩態的維持以及動物的發育是必須的（圖2）。人類II型高賴氨酸血症(酵母氨酸血症)是一種嚴重影響人類發育的氨基酸代謝缺陷症，該研究揭示了酵母氨酸血症的發病機理，並為其治療提供了重要依據。

楊崇林和郭偉翔為該論文的共同通訊作者。楊崇林實驗室博士生周駿翔為該論文的第一作者。楊崇林實驗室王鑫提供了電鏡分析，郭偉翔實驗室王敏和博士後郭野參與了小鼠部分的工作。王國棟研究組在代謝組學分析方面、錢文鋒研究組在生物信息方面給予了幫助。該研究由科技部、國家自然科學基金委以及中科院項目資助。

圖1：aass-1 基因的兩個功能缺失突變體 yq170 和 yq211 中表皮細胞內的線粒體異常增大，右側為線粒體的三維重構圖

圖2：賴氨酸代謝相關通路以及酵母氨酸累積造成線粒體損傷的機制示意圖

來源：中國科學院遺傳與發育生物學研究所

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