"自己的發現能治病救人，才是最有意義的事"|菠蘿專訪陳列平教授

健康 01-03

菠蘿說

腫瘤免疫領域是抗癌治療史上的第三次革命性突破，無數患者從PD-1/PD-L1抑製劑等療法中受益。在這個領域裡，陳列平教授是世界公認的最傑出的科學家之一。

2018年底，適逢「第12屆華人生物學家協會(CBIS)雙年會」在深圳舉行，我有幸約到陳教授坐下來單獨聊了很長時間，收穫頗豐。

我和陳列平教授在採訪後合影

我把內容拆成兩篇分享給大家，相信在很多方面都會對大家有所啟迪。今天，先重點聊諾貝爾獎，CNS（Cell，Nature，Science）文章，以及君實上市的第一個國產PD-1免疫葯。

快問快答

我和專家聊天有個老規矩，先來幾個快速問答放鬆一下。

B：您屬什麼？

C：屬雞。

B：出生在哪？

C：福建福州。

B：最喜歡的歌星是誰？

C：現在沒有特別喜歡的。大學的時候，是董文華。

B：如果您不做免疫研究，最想做什麼？

C：我是學醫出身的，以前的夢想是做外科醫生。

B: 您最希望自己的孩子做什麼？

C: 我的孩子不會聽我的話（笑）。美國小孩都比較獨立。我兒子原來是學工程的，興趣是設計機器人那種，大三的時候，受到周圍同學的影響，轉去讀商科，說不定過幾年他又轉去做其它了。美國環境很不一樣，很開放，父母沒啥辦法干預，但好處是孩子有機會去嘗試不同的事情。

關於諾獎

B: 談到您，避不開的一點就是今年的諾貝爾獎。包括我自己在內，很多人對您的工作是非常認可的，也覺得沒有拿到諾獎很遺憾。您自己怎麼看？

C：做出傑出貢獻的科學家很多，許多工作都可以得諾貝爾獎。最後能不能得獎，有很多偶然因素。一方面諾貝爾獎有一些限制，比如人數不超過3位，另一方面非科學的因素也在影響這個獎；總之不一定能公平地把做相關工作的科學家都包括進去。

沒得獎有遺憾，但我沒有很特別的感覺。美國人對諾獎沒有這麼重視，包括在我們學校，許多我的同事會給我寫寫郵件評論一下，鼓勵一下，也沒什麼特別反應。真正在這個領域的人，誰的工作做得怎麼樣，心裡都很清楚。

搞研究不一定要把諾貝爾獎當成最終的目標。特別是

像我們做基礎和轉化研究的，後面有直接應用價值，幫助患者本身就足夠有意思，

不用諾貝爾獎來評價。

對於純基礎的研究，我倒覺得諾貝爾獎的作用更大一些：很多非常基礎的研究，不一定看得到應用價值，至少在一段時間內看不清楚；諾獎是一個鼓勵。

B：有人認為您沒有拿到諾獎，是因為在您最早期的那篇重要論文里，錯誤地認為PD-L1是激活免疫系統的分子。您能解釋一下么？

C: 這個說法實際上是個誤解，也是科研新人或沒有真正做出過發現的人常犯的錯誤。

通常我們評價一個科學發現是否正確，第一看是不是做了正確的實驗；第二看對實驗的結果是不是做出了正確的解釋。

由於試驗技術的進步，一些早期的發現，幾十年後再評價，你可能會覺得做的比較簡單；但並不是說後來用更先進的技術做出的發現就總是對的，正確的解讀才是更重要的。

回到我們的這個實驗，1999年我們發現B7-H1（PD-L1）刺激人外周血中的T細胞增生，這個結果是事實啊，實驗本身是沒有錯的。而且我們發現，雖然它會刺激T細胞，但結果是產生了大量的IL-10，而我們知道IL-10是個免疫抑制的因子，所以我們當時得出了正確的解讀，在文章結論和摘要中都寫得很清楚：這個分子是有免疫抑制作用的。所以說，我們對結果的解釋也是對的。

那是不是做了正確的實驗？肯定是的。到現在為止，這個實驗不光我們能夠做出，別的實驗室也能做出來，我知道至少兩個實驗室重複出來。而且後來這個還被作為HIV感染時產生免疫抑制的主要機理。

所以這個實驗沒做錯，結論也是正確的。

我們是用人T細胞做的試驗，後面有些人用小鼠的細胞做實驗差別小，這個我完全不驚訝。很多人不清楚，用人的T淋巴細胞做實驗變化很大，因為不同個體之間有差異。我們一直堅持要用人的細胞做試驗，即使開始用小鼠細胞做實驗，也一定要用人的細胞來驗證，否則不知道結論是不是正確。

關於君實

B: 最近還有個大新聞和您有關，那就是第一個國產的PD-1藥物，由君實生物研發的特瑞普利單抗（商品名：拓益，以前代號是JS001）在國內獲批上市！這是個標誌性事件，而您是君實的獨立董事，我很好奇，肯定有很多公司找您，為什麼最終會選擇君實？

C: 原因是多方面的，主要是人。我有一個非常好的學生叫姚盛，在君實任職。他科學素養很高，當年為我們實驗室做了很重要的貢獻，同時，他也有優秀的商業嗅覺，很適合做公司。

他給我介紹了君實的情況，交流下來我確實感到這家公司還是很紮實的。國內有很多人做PD-1、 PD-L1的抗體，競爭很激烈，但競爭的底線是保證質量。不說超過進口葯多少，但至少要做到它們的同等水平。但可惜，有些公司的產品明顯不如進口葯，是Me-Worse葯，療效或副作用都不如同類產品。產生這樣的情況，要麼是可能科學做的不認真，要麼是為了趕進度出現紕漏，無論哪一種，都不是很好的現象。

君實的特瑞普利單抗在中國第一個上市，這次是靠黑色素瘤數據獲批，疾病控制率在58%，1年生存率是69%，效果是比較好的。從這個結果看，特瑞普利單抗並不亞於進口葯；這和他們的努力和嚴謹是分不開的。

公司正在國內開展鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌和膀胱癌等各種試驗，值得期待，我對這個葯有信心。

B: 作為獨立董事，您的工作主要在哪些層面？

C：這是最近幾個月才開始的新工作，主要還是在了解解階段。有一點要說明的是，獨立董事和科學顧問定位不同。科學顧問主要是對公司科研方向給出指導建議，而獨立董事要對公司的發展方向，包括他們要做的事情的正確性加以判斷，客觀指出存在的問題，而不只是科研這個層面。

B: 您對君實未來有什麼特別期待？它會發展成什麼樣的公司？

C：我看重君實，就是因為從他們已有的戰略考慮來看，是很有長遠觀念的，眼光很好。

除了藥物研發本身，他們還想要做一些國內很缺乏的事情，比如前段時間，他們董事長提出想做研究型的非盈利醫院，這是很有前瞻眼光的設想。

一方面，一旦做成非盈利機構，有充足的科研經費支持，研究者就會更多時間思考科研問題而不是盈利問題。

另一方面，癌症病人在美國和中國接受治療時有一個顯著區別，那就是美國有大量的研究和臨床實驗在進行，所以一旦常規治療治不好的患者，馬上就可以嘗試各種新葯，這些新葯就可能會帶來希望。比如，我們PD-1的臨床實驗從06年開始做，到2014年獲批，做了8年，這中間就救了很多人。中國癌症病人絕大部分沒有參加臨床試驗的機會。

B: 您是否會把自己實驗室的一些發現，授權給君實進行下一步的研發？

C: 沒有什麼是不可能的。我可以很不謙虛地講，我們實驗室的基礎發現，一家公司是轉化不完的。所以我們已經和多家公司進行合作而且還會繼續這樣做，包括君實，只要我們認為合適。

B：新葯的「經濟毒性」是大家都關心的問題。君實藥物上市後，大家都期待定價能更低，讓更多中國患者可以擔負的起。您覺得PD-1葯會進入價格戰么？

C：這個問題不太好講。在美國的，很多新葯是排他性的，一般不會有這麼多個類似的藥物。但在中國，像PD-1這種葯確實數量比較多，而且並不是排他性的，所以競爭肯定會很激烈。

但降價並不是唯一的競爭方法。盈利對於公司的長久發展，和能有更多資本投入研發都是很重要的，所以單靠價格戰，對所有公司都沒好處。

君實也好，其它公司也好，要樹立競爭優勢，降價只是其中一個手段，

更需要注重的還是科學，包括如何引入新的臨床實驗，如何尋找新的適應症，如何找到更好的聯用治療等等。

降價並非長久之計，怎麼能把藥用好才更重要。

關於驅動力

B: 您最近剛在《細胞》雜誌上發表了一篇文章，受到廣泛關注。發頂尖的CNS（Cell，Nature，Science三大雜誌）文章，是您做研究的動力么？

C: 我對CNS文章不感冒，它只是副產品。事實上，CNS不一定最好。很牛的早期研究，很多都發表在很一般的雜誌上，包括我最重要的幾篇文章也並不在CNS上。因為發文章是一種同行評議，在你早期工作意義不是那麼明顯的時候，同行也不一定能意識到它的價值，頂尖雜誌就不願意接收。但大家都能看懂的東西，或許原創性就沒那麼大了。

對我而言，能做這份工作就已經很幸運了。畢竟你做了研究以後，能見到它最後真正幫助患者恢復健康。

作為一個醫學院出來的人，自己做的一個發現，最終能治病救人，對我來講就是相當大的意義。

我常和同事講，像我們這些人，實際上什麼獎啊都不需要了。為什麼？因為發獎的目的都是為了鼓勵大家去做一些事情，但我們這些人已經不需要鼓勵了（笑）。我就做自己該做和想做的事情，其它東西很難再影響到我。

B: 由於PD-1/PD-L1藥物的成功，您現在科研心態會不會有點變化？現在會不會更傾向於推動藥物開發和應用？

C: 沒有。

我幾十年來的興趣，就是基礎免疫學的研究。

想搞清楚的是到底淋巴細胞是怎麼樣被調控的？哪些分子能調節它的活性？它正常情況是什麼樣，在疾病中是怎麼樣？等等。包括對B7-H1這些分子的克隆等等，都是在這個大框架下，最基礎的問題。

雖然做了幾十年，我們還知道非常少。目前分子調節通路做了一大堆，我自己實驗室就發現起碼十幾條，但實際上現在很多基本問題還沒有搞清楚。

至於說從它衍生出來的各種應用，是很自然的事情。如果我們不去做，可能別人也會去做。我們當年之所以推動PD-1、PD-L1的抗體藥物，是因為這個通路當時大家還看不出什麼應用價值，沒人做，要是我們不去推動臨床應用，可能很久都沒有人做這個，所以我們必須要自己做。

到了現在，情況完全不同了，只要做出一個東西，馬上很多人會自動地做應用，就不太需要我們推動應用了。

B: 最近中美關係比較糟糕，您在耶魯當教授，對您參與中國的工作會有影響嗎？

C: 目前來看，對美國部分州立大學有一些影響，可能因為它們的財政受到政府控制。但耶魯大學這樣的私立學校，各方面比較獨立，目前沒什麼影響。

（未完待續）

在下一篇，我們將聽到陳列平教授分享更多腫瘤免疫的乾貨：

為什麼他不喜歡「免疫聯合治療」？

為什麼他不相信任何保健品？

為什麼激活免疫系統不一定是好事？

為什麼把「冷腫瘤」變成「熱腫瘤」這麼難？

為什麼CAR-T治療實體瘤很難突破？

還會出現PD-1抑製劑這樣的重磅腫瘤免疫葯么？

在他的實驗室中，進入臨床試驗的下一個藥物靶點是啥？

_________