中國科協發布2018年度「中國生命科學十大進展」

2019年1月2日，中國科協生命科學學會聯合體公布2018年度「中國生命科學十大進展」。「國際首例人造單染色體真核細胞」「構建世界首例體細胞克隆猴」「皰疹病毒的組裝和致病機理」「靈長類動物發育和壽命調控關鍵通路獲揭示」等成果入選。

2018年度「中國生命科學十大進展」分別為：天然免疫應答與炎性反應的新型調控機制，國際首例人造單染色體真核細胞，構建世界首例體細胞克隆猴，母源因子Huluwa誘導脊椎動物胚胎體軸形成，中國被子植物區系進化歷史研究，腦內新型谷氨酸合成通路參與學習記憶，新型可遺傳編碼神經遞質熒光探針的開發，靈長類動物發育和壽命調控關鍵通路獲揭示，皰疹病毒的組裝和致病機理，多維基因組學大數據指導下的繼髮膠質母細胞瘤精準治療。

這十大進展由生命科學學會聯合體組織22家成員學會推薦，經生命科學、生物技術以及臨床醫學等領域同行專家評選與審核，並且在《細胞》《自然》《科學》等國際知名期刊上發表了相關論文。根據中國科協生命科學學會聯合體所公布的內容，下面對這十大進展（排名不分先後）進行一一介紹：

一、天然免疫應答與炎性反應的新型調控機制

機體的天然免疫應答是「陰陽平衡」的動態過程。有哪些分子激活天然免疫應答和及時終止免疫炎症反應，是免疫學領域前沿研究熱點。

中國醫學科學院北京協和醫學院基礎醫學研究所、海軍軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室及南開大學曹雪濤院士研究團隊發現了數個調控免疫啟動和炎症消退的新型分子並揭示了其相關作用機制。他們發現新型長鏈非編碼 RNA lnc-Lsm3b 通過負反饋平衡的方式及時終止了病毒誘導干擾素產生的信號通路，避免了炎症損害；干擾素產生之後作用於相應受體，干擾素受體 IFNγR2 通過膜易位而在細胞膜上形成功能性干擾素受體，進而有效介導干擾素效應，而細胞核內分子 RNF2 通過 STAT1 泛素化修飾則適度預防了抗病毒免疫過度應答。另外，DNA 甲基化氧化酶 TET2 通過調控 Socs3 mRNA 的去甲基化修飾而激活造血因子信號通路，促進體內髓系免疫細胞增殖和病原體清除。這些研究為病毒感染與炎症疾病防治提供了新思路和新靶標。

上述成果分別發表於《細胞》（Cell，2018，173：634-648，173：906-919，175：1336-1351）、《自然》（Nature，2018，554：123-127）和《自然 - 免疫學》（Nature Immunology，2018，19：41-52）等雜誌。

參與天然免疫應答與炎症反應的新型分子及其調控機制示意圖

二、國際首例人造單染色體真核細胞

真核生物細胞一般含有多條染色體，例如人有 46 條，小鼠有 40 條，果蠅有 8 條，水稻有 24 條等。

中國科學院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所覃重軍研究團隊以天然含有 16 條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，採用合成生物學「工程化」方法和高效使能技術，在國際上首次人工創建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。該研究表明天然複雜生命體系可以通過人工干預變簡約，甚至可以人工創造全新的自然界不存在的生命。這是繼上世紀人工合成牛胰島素和 tRNA 之後，中國學者再一次利用合成科學策略，回答生命科學的重大基礎問題，為人類對生命本質的研究，開闢了新方向。

該成果發表於《自然》雜誌（Nature，2018，560：331-335）。

人造單染色體酵母具有與天然酵母細胞相似的正常的功能

三、構建世界首例體細胞克隆猴

非人靈長類動物是與人類親緣關係最近的實驗動物。由於可短期內批量生產遺傳背景一致且無嵌合現象的動物模型，體細胞克隆技術被認為是構建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊多利被報道以來，雖然有多家實驗室嘗試體細胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學院神經科學研究所 / 腦科學與智能技術卓越創新中心孫強和劉真研究團隊經過五年攻關最終成功獲得兩隻健康存活的體細胞克隆猴，從而實現了該領域從無到有的重大突破。該技術將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準的技術手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應用的動物模型，進而推動靈長類生殖發育、生物醫學，以及腦認知科學和腦疾病機理等研究的快速發展。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2018，172：881–887）

克隆猴「中中」和「華華」，來自 Cell 雜誌封面

四、母源因子 Huluwa 誘導脊椎動物胚胎體軸形成

人和動物的軀體主要按頭尾和背腹軸線發育出各種組織器官，這些軸線的形成依賴於胚胎期組織中心的作用，組織中心如何形成是發育生物學領域廣為關注的重大科學問題。

清華大學孟安明院士研究組和陶慶華研究組合作，發現並命名了一個新的母源因子 Huluwa，其缺失導致胚胎不能形成組織中心和體軸、不能形成頭部組織，其異位表達可誘導形成額外的體軸；揭示了 Huluwa 蛋白招募 Axin 蛋白和 Tankyrase 端錨聚合酶而促使 Axin 蛋白降解、保護β-catenin 蛋白的嶄新機制；發現受精後母源 Wnt 配體和受體介導的信號不影響胚胎組織中心和體軸形成。因此，Huluwa 是發育生物學家幾十年來一直在尋找的組織中心關鍵決定因子。

該成果以在線研究長文的形式發表於《科學》雜誌（Science，2018，362：eaat1045）

斑馬魚 huluwa 基因突變導致組織中心（箭頭）缺失及無體軸，

爪蛙中 huluwa 基因過表達可誘導一個額外的體軸（紅色箭頭）

五、中國被子植物區系進化歷史研究

中國是全球植物多樣性最豐富的國家之一，擁有近三萬種有花植物，現存物種和區系的起源、演化與分布規律一直是備受關注的科學問題。

中國科學院植物研究所陳之端研究團隊與合作者，經過多年的研究積累，重建了中國被子植物生命之樹，發現約 66% 的屬在中新世早期（2300 萬年前）之後出現，中新世是中國被子植物多樣性形成的關鍵時期。結合 140 余萬條物種分布數據，發現中國東部和西部區系進化歷史截然不同，海拔低、森林繁茂的東部為古老屬提供了避難所；海拔高、地形複雜的西部成為年輕屬的快速分化中心。該研究明確了中國被子植物屬級和種級水平應該重點保護的關鍵地區，填補了中國目前生物多樣性保護戰略中缺失的一塊，即生物多樣性不僅要保護物種豐富度，而且要保護系統發育多樣性，自然保護區建設要充分考慮區系的演化歷史，這為中國生物多樣性保護和保護區建設提供了堅實的科學基礎。

該成果發表於《自然》雜誌（Nature，2018，554：234-238）。

中國被子植物時空分化格局

（平均分化時間約 2 千萬年的分界線將中國分成東部和西部，東部區系古老，保存了生命樹上的早出支系；西部區系年輕，是生命樹上晚出支系的近期分化中心。）

六、腦內新型谷氨酸合成通路參與學習記憶

谷氨酸在大腦內具有參與細胞內蛋白合成、能量代謝以及興奮性神經信號傳遞等多種重要的生理功能，因此其生物合成途徑的發現對於了解大腦工作機理以及探索相關疾病發生機制都將起到非常重要的作用。

中國科學技術大學熊偉研究組和黃光明研究組合作，依託自主開發的單細胞質譜技術，發現了一條腦內谷氨酸生物合成的新途徑，並成功解析了該谷氨酸合成途徑在日光照射改善學習記憶中的作用機制。該研究是自上世紀 70 至 80 年代之後，再度在大腦內發現新的谷氨酸生物合成通路，對該通路的深入研究則進一步拓展了人們對於腦內谷氨酸生理功能的認知。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2018，173：1716-1727）。

日光照射改善學習記憶的分子及神經環路機制

七、新型可遺傳編碼神經遞質熒光探針的開發

如何在擁有數十億個神經細胞、數萬億個突觸連接的大腦中精確檢測神經遞質的釋放是長久以來困擾科學家的一個難題。

北京大學李毓龍團隊將熒光蛋白與特異性的人源神經遞質受體巧妙地進行分子水平的融合和改造，開發出新型可遺傳編碼的乙醯膽鹼和多巴胺熒光探針，具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間解析度和亞秒級響應速度，可在活體果蠅、斑馬魚、小鼠的大腦中實時檢測多種行為模式中相關神經遞質的變化。此外，該團隊正在積極開發更多新的神經遞質和調質的熒光探針，目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經肽的探針開發工作中取得了重要進展，這將為研究大腦的功能提供重要的工具。

相關成果發表於《細胞》（Cell，2018，174：481-496）、《自然 - 生物技術》（Nature Biotechnology，2018，36：726-737）等雜誌。

新型可遺傳編碼神經遞質熒光探針的開發及應用

八、靈長類動物發育和壽命調控關鍵通路獲揭示

衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是人類慢性疾病的最大風險因素。雖然基於低等模式生物的研究發現了一系列調節衰老和壽命的基因，但這些基因在靈長類動物的作用卻鮮為人知。

中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組與中國科學院動物研究所胡寶洋研究組及李偉研究組合作，實現「長壽基因」SIRT6 在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例長壽基因敲除的食蟹猴模型，進而揭示 SIRT6 基因在調節靈長類胚胎髮育方面的全新作用。該研究首次闡釋了靈長類和嚙齒類動物在衰老和壽命調節通路方面的差異，為開展人類發育和衰老的機制研究以及相關疾病的治療奠定了重要基礎。

該成果發表於《自然》雜誌（Nature，2018，560：661–665）。

SIRT6 基因缺失的食蟹猴表現為出生前發育遲緩

九、皰疹病毒的組裝和致病機理

皰疹病毒感染能夠引發人類多種疾病，包括口腔和生殖器皰疹、水痘、帶狀皰疹，嚴重的甚至包括多種免疫系統疾病、腦炎以及癌症等。

由中國科學院生物物理研究所饒子和院士研究團隊的首席研究員王祥喜等聯合攻關，首次報道了皰疹病毒 2 型核衣殼原子解析度結構，闡明了核衣殼蛋白複雜的相互作用方式和精細的結構信息，提出了皰疹病毒核衣殼的組裝機制和致病機理，為有效防治皰疹病毒的感染和開發新一代高效溶瘤病毒技術提供新策略。此外，該工作在技術方法學還有重大突破，針對於「大尺度顆粒」的重構方法的應用，使得冷凍電鏡結構解析的應用範圍進一步推廣，從而推動結構生物學的進步與發展。

該成果發表於《科學》雜誌（Science，2018，360：eaao7283）。

皰疹病毒核衣殼顆粒整體結構信息

十、多維基因組學大數據指導下的繼髮膠質母細胞瘤精準治療

腦膠質瘤是最常見的成人顱內惡性腫瘤，致殘致死率高。繼發性膠質母細胞瘤 (sGBM) 惡性進展的分子機制尚不明確，目前尚無針對性的臨床治療方案。

首都醫科大學北京市神經外科研究所、首都醫科大學附屬北京天壇醫院江濤團隊一直致力於腦膠質瘤惡性進展方面的基礎及臨床轉化研究，並於 2018 年聯合香港科技大學王吉光團隊和北京師範大學樊小龍團隊，首次證實 MET 基因系列變異是驅動腦膠質瘤惡性進展的關鍵機制；首次在基因變異全景圖的廣度提出繼發性膠質母細胞瘤克隆進化模型；並研發高效通過血腦屏障、高特異性 MET 單靶點抑製劑 PLB-1001，完成 I 期臨床試驗，開闢了從融合基因角度研究腦膠質瘤惡性進展機制的新領域，充分體現了「從臨床中來，到臨床中去」的研究思路和理念。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2018，175：1665-1678）

MET 基因系列變異驅動腦膠質瘤惡性進展的關鍵機制及 I 期臨床試驗

資料來源：中國科協

本期編輯：Annabella

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