陳列平教授發現全新腫瘤免疫關鍵機制，顯現巨大臨床應用前景

2018 年諾貝爾醫學或生理學獎頒給了發現 PD-1 和 PD-L1 的 James P.Allison 和 Tasuku Honjo 教授，但其實早在 1999 年至 2002 年陳列平也為 PD-1 受體的研究做出不可磨滅的貢獻。

他在全球首次揭示 PD-L1/PD-1 通路在腫瘤微環境免疫逃逸中的作用並首創以抗體阻斷 PD-1/PD-L1 通路治療癌症的方法，並且是第一位將 PD-1/PD-L1 受體阻斷劑應床實驗的科學家，他所作的一切大大推進整個 PD-1/PD-L1 受體阻斷劑研究領域的發展。但很遺憾，由於個別原因，陳列平教授並沒有獲得今年的諾貝爾醫學或生理學獎。

陳列平教授（來源：Bing）

此後，陳教授在接受採訪表示，「我們都覺得這次發獎的邏輯混亂，首先 CTLA-4 並不是詹姆斯-艾利森發現的，而是法國人 P Goldstein 發現的，而 CTLA-4 的抑制作用也是加州大學舊金山分校（UCSF）的免疫學家、Parker 癌症治療研究所（Parker Institute for CancerImmunotherapy）CEO Jeff Bluestone 發現的，艾利森只是首次將其作用聯到癌症治療方面，這是他的貢獻。而本庶佑雖然發現了 PD-1，但是機制並不是他發現的，腫瘤治療更是與他無關。但這兩位在宣傳鼓動方面確實勝出我很多。所以我認為，對工作的宣傳要比工作本身重要很多」。

而國內著名免疫學家曹雪濤教授表示，「他從心裡真誠地表達對耶魯大學華人免疫學家陳列平教授和加拿大多倫多大學華人免疫學家 Tak Mak 教授（的敬重。陳列平教授在 PD-L1(又稱 B7-H1) 的發現並應用於腫瘤免疫治療的傑出貢獻，得到了國際免疫學界和腫瘤學界的公認，TakMak 教授因獨立發現 CTLA-4 的免疫抑制作用，並率先發現小鼠 T 細胞受體等一系列重大基礎性成果而享譽國際免疫學界。很惋惜他們未獲得今年的諾獎，但相信他們作為國際一流生物醫學家，對人類健康所做出的實實在在的貢獻，將永遠載入生物醫學發展史冊」。

此後，陳教授並沒有放棄腫瘤免疫的研究，近日，他領導的研究團隊發現了一種全新的腫瘤免疫逃逸機制，和先前的 PD-1/PD-L1 機制相似，此次發現的 LAG-3 作用機制也具有巨大的的臨床應用前景，其以「Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3」為題發表於 12 月 21 日的 Cell 。

為了了解此次陳教授的重大發現，我們先來通俗地了解下免疫「剎車」機制，這也是導致腫瘤逃逸的關鍵機制。首先，人體表面會表達各種各樣的蛋白質分子，這些分子大部分都會被機體的免疫細胞所識別。在識別過程中，為了防止自身免疫性疾病的產生（敵我不分的免疫疾病），每個體細胞都會表達專屬的「信號燈」——類似 PD-1 這種分子，當這些分子與免疫細胞結合結合後，及時「亮起紅燈」，告訴機體的免疫系統，這是自身的正常組織，快停止「免疫行動」！但是，由於腫瘤細胞其也源於體細胞，因此其自身表面也會表達這種「信號燈」，對腫瘤細胞猛踩「急剎車」，導致全身腫瘤的擴散與轉移。

此次陳教授研究的 LAG-3 其實最早發現於 2003 年，當時的研究人員發現這種名為淋巴細胞活化基因 3（LAG-3）其作為受體具有很強的免疫抑制作用。當這個「信號燈」被激活時，它能夠使 CD4 和 CD8 T 細胞及時「猛踩急剎車」，大大減少這些細胞的增殖、活化及減弱整個免疫功能的發揮。雖然這一分子的主要作用早已被明確，但其配體一直存在著較大的爭議，也就是說，究竟是誰猛踩了「免疫剎車」，亮起了免疫「紅燈」我們不得而知。

由於研究這些配體猶如大海撈針一樣，所以我們首先要改良一下現有的科研「殺器」，陳列平教授的研究團隊經過不懈的努力開發了一台全新的篩選系統——Genome-scale receptor array（GSRA）技術。這項 GSRA 技術就是像是給茫茫大海中的分泌蛋白加上了一個「船錨」，將這些「小船」固定在細胞膜上，這樣就可以利用抗原-抗體結合來篩選所需的配體。

Genome-scale receptor array原理圖（來源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）

陳列平教授利用這一篩選技術篩選 LAG-3 配體時，真的篩到了一個關鍵分子類纖維蛋白原蛋白 1（Fibrinogen-like Protein 1，FGL1），隨後研究人員提純了這一分子，通過親和力分析研究證明，LAG-3 與 FGL1 具有十分強的親和力，同時也證實了這兩個分子的「親密接觸」會導致免疫系統「猛踩急剎車」，減弱免疫查殺效應。但在研究中研究人員發現 FGL1 分子主要表達在肝臟，這又和腫瘤貌似「八杆子打不著」，事實真的如此嗎？

FGL1分子主要表達於肝臟，但在腫瘤組織也會高表達（來源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）

為了探明腫瘤是否表達 FGL1 分子，陳列平教授的研究團隊對腫瘤資料庫進行了生物信息學分析，結果發現 FGL1 這種分子確實在乳腺癌、結腸癌等多種腫瘤中高表達。

既然腫瘤中這種「剎車」信號變多，那麼阻斷這種信號會不會啟動機體對腫瘤的查殺呢？於是，陳教授的研究團隊利用單克隆抗體阻斷這一「剎車」信號，並觀察了腫瘤的生長情況，但結果出人意料！單獨使用抗 FGL1 抗體比單獨使用研發成熟的 PD-1 抗體療效還差！但是當兩種抗體同時使用時，卻能極大的延長腫瘤患者的生存期！

單用抗FGL1抗體與PD-1抗體及聯合使用兩種抗體的療效對比（來源：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3）

這項研究證明，FGL1 與 LAG-3 的結合確實會導致免疫系統「忽略」腫瘤組織的存在，同時也證實了阻斷 FGL1 分子以及聯合成熟的 PD-1 抗體會大大延長多種類型腫瘤患者的壽命。在此之外，此次研發的 Genome-scale receptor array 技術將有利於其他分子的篩查。不得不感嘆，姜還是老的辣，陳列平教授的研究真的為整個腫瘤研究領域開闢了新的天地。

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