關注大腦中最弱環節：哪些腦細胞最易受到阿爾茲海默症影響？

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阿爾茲海默症是一種神經認知衰退疾病，影響著全世界數百萬人。這種疾病的確切原因尚不清楚，但近日一項研究正在揭示阿爾茲海默症在大腦形成的機制。

在阿爾茲海默症以及其他痴呆症中，一種典型的特徵是大腦中某些有毒蛋白質的積聚。這些蛋白質聚集成斑塊，擾亂腦細胞之間的通信，從而導致認知問題和其他問題。研究人員通常將β-澱粉樣蛋白確定為這種破壞性過程的罪魁禍首。然而，病理性tau蛋白的積聚也同樣重要。

tau蛋白與細胞骨架

在最近這項研究中，來自美國俄亥俄州立大學、哥倫比亞大學醫學中心和英國劍橋大學等一系列學術機構的研究人員發現，tau蛋白優先聚集在一種特定類型的腦細胞周圍。他們還發現，某些遺傳特徵可能會使人易於在這些細胞周圍積聚tau蛋白質。該研究近日已發表在《Nature Neuroscience》上。

最脆弱的腦細胞

大腦包含不同類型的細胞。最重要的兩種細胞分別是神經元和神經膠質細胞，前者負責傳遞信息，並在認知功能中發揮著關鍵作用；後者具有多種作用，包括支持和保護神經元並維持它們之間的聯繫。

神經元分為兩種類型：興奮性神經元和抑制性神經元，前者觸發電脈衝，後者平衡興奮性神經元的活動。

在研究小鼠模型和阿爾茲海默症患者大腦中的tau蛋白積聚現象時，研究第一作者、俄亥俄州立大學神經科學系的助理教授Hongjun Fu及其同事發現，興奮性神經元是最容易受到這種蛋白質破壞的影響。

研究人員們寫道：「錯誤摺疊的tau蛋白積聚是阿爾茲海默症和與tau相關額顳葉變性的一個明顯特徵。有幾種類型的神經元在發生阿爾茲海默症、唐氏綜合征和額顳葉變性時尤其脆弱。易受tau蛋白病變影響的神經元分布遵循一種序列模式。這種模式表明大腦中不同區域的細胞群面臨的風險程度不同。更具體地說，出現tau蛋白積聚的內嗅皮層和海馬體中的細胞形態和位置表明興奮性神經元尤其容易受到影響。」

根據這一發現，研究人員對沒有阿爾茲海默症等神經疾病的人進行了遺傳分析。

研究人員發現興奮性神經元和抑制性神經元之間存在重要的遺傳差異。他們認為這可以解釋為什麼前者更容易出現tau蛋白積聚。

基因能解釋這種現象嗎？

研究人員發現，一種調節大腦中tau蛋白清除的基因BAG3可能是興奮性神經元對毒性斑塊形成易感性的關鍵。

研究團隊解釋稱，BAG3的表達在神經元細胞中比在非神經元細胞中要高得多。在神經元中，BAG3在抑制性神經元的表達程度最高，這可以解釋抑制性神經元不易受tau蛋白積聚影響的原因。

圖片來源：《Nature Neuroscience》

Fu說：「我們認為腦細胞中存在一種非常早期的內在差異，這種差異很容易導致tau蛋白的積聚。這可能解釋為什麼只有某些神經元和大腦區域在早期阿爾茲海默症中容易受到這個問題的影響。」

他補充說：「如果我們弄清楚導致這些細胞易受這種疾病影響的分子決定因素，它將有助於我們更好地理解阿爾茲海默症的發生，並可能帶來早期檢測和靶向治療的新技術。」

在未來，研究人員的目標是關注特定基因之間的相互作用如何影響阿爾茲海默症特異性機制，並增強腦細胞面對毒性斑塊時的易感性。

研究人員指出，神經元以外的腦細胞也可能在包括阿爾茲海默症等神經退行性疾病的進展中發揮重要作用。

Fu指出：「包括小神經膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞在內的其他腦細胞，也被發現在阿爾茲海默症的發展中起到重要作用。這些細胞如何互相通信並影響特定神經元的脆弱性，我們對此非常感興趣。」

研究人員解釋說：「環境因素、腦損傷、糖尿病、睡眠剝奪、抑鬱和其他外在因素也與阿爾茲海默症的易感性增加有關。我們希望了解這些內在差異如何與這些外部影響相互作用。」

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