乳腺癌太狡猾！化療了居然更易轉移？

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化療還是要做的，並且還要做得更好！

文丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

本文提要

• 乳腺癌：化療，難道適得其反？

• 外泌體：轉移，但不止於轉移！

• 新方向：探索，才能造福患者…

01

乳腺癌：化療，難道適得其反？

化學治療（chemotherapy）是繼手術切除、放射治療之後又一重要的腫瘤治療手段。其中，在腫瘤切除後「乘勝追擊」、將腫瘤「趕盡殺絕」的化療被稱為輔助化療（adjuvant chemotherapy），而在為了創造手術機會、為獲得更好療效等目的而在術前進行的化療則被稱為新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）^[1]。

新輔助化療能夠給浸潤性乳腺癌的患者帶來長期的獲益，包括降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率等，推薦的化療方案為蒽環類和（或）紫杉類藥物的聯合化療方案^[2]。

Fig 1.1 胸前那點事兒，不容忽視！^[3]

然而，乳腺癌的化療並非十全十美，甚至有時化療還能促進乳腺癌的轉移！

先前就有許多研究報道，乳腺癌化療常用的紫杉醇（paclitaxel, PTX）就可能在小鼠的乳腺癌模型中起到促進轉移的作用，通過促進肺上皮細胞表達血管上皮細胞生長因子受體（vascular-endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1，化療讓腫瘤細胞更容易「黏」在肺里並實現轉移^[4]，可謂是救了乳腺，卻把肺給「廢」了。而另外一種蒽環類藥物多柔比星/阿黴素（doxorubicin, DOX）也好不到哪兒去。兩種化療藥物均能增強乳腺癌細胞「流竄」到血液中的能力^[5]，讓轉移愈演愈烈！

Fig 1.2 研究發表在Nature Cell Biology^[6]

看來，化療可能讓腫瘤轉移並不什麼新鮮事！如果腫瘤對於化療有抗性，那麼發生轉移的風險會更高。化療藥物不僅在腫瘤細胞面前「軟弱無力」，甚至還會讓腫瘤細胞趁機「暗度陳倉」，悄悄地轉移到肺、骨等其他組織器官中去。

最近又有研究進一步證實了這一觀點^[6]。這項研究由瑞士洛桑聯邦理工學院（école Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL）Michele De Palma領導，最近發表在了Nature Cell Biology上^[6-8]。

Fig 1.3 EPFL主頁也報道了這一發現^[7]

難道乳腺癌患者化療，真的得不償失？

02

外泌體：轉移，但不止於轉移！

問題的關鍵在於外泌體（exosome）！

Fig 2.1 外泌體被釋放到細胞外^[10]

外泌體，顧名思義是指由各種細胞釋放的小囊泡，內部包含蛋白質、脂質以及RNA等物質，能在機體局部或全身的細胞間通訊中起作用^[9]。同時，外泌體是細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）的一種，在腫瘤的發展、轉移、診斷、預後、檢測中均有作用^[10]。

而在本次研究中，科學家們在乳腺癌模型小鼠中深入探索了紫杉醇和阿黴素在化療過程中誘導腫瘤細胞外泌體形成，外泌體促進腫瘤細胞轉移的過程^[6]。

Fig 2.2 HE切片及免疫熒光均提示PTX組更易轉移^[6]

研究首先證實了紫杉醇化療組（PTX）較對照組（CREMO）更容易引起乳腺癌的轉移。HE染色的病理切片中可以見到，PTX組的乳腺癌轉移數量和平均尺寸均更大；免疫熒光的結果顯示，肺組織內的紅色的腫瘤細胞也較對照組更為密集。

Fig 2.3 透射電鏡下的EV以及PTX-EV促進腫瘤轉移的效果^[6]

PTX化療誘導的腫瘤細胞EV分泌是促進小鼠的乳腺癌轉移的關鍵。研究人員分別從PTX組和CREMO組中收集了外泌體，向小鼠體內分別注射了兩種EV以及腫瘤細胞。結果發現，PTX組的小鼠肺內的腫瘤數量較多。這可能與PTX-EV能夠促進腫瘤細胞定植有關。

Fig 2.4 PTX-EV中Anax6表達增加，而不表達Anax6的EV不促進腫瘤轉移^[6]

隨後，研究人員證明了PTX化療能夠促進腫瘤細胞分泌EV並且分泌的EV中富含膜聯蛋白A6（annexin A6, ANXA6）。這一蛋白可能就是化療讓乳腺癌細胞更容易「黏」在肺上皮細胞中，因此也更易轉移的關鍵。在後續的實驗中，不表達Anax6的EV並不能使促進乳腺癌的肺轉移，進一步證實了這一觀點。

Fig 2.5 Ccr2參與了腫瘤轉移的過程^[6]

這些含有ANXA6蛋白的EV就是乳腺癌轉移的「幕後黑手」。在ANXA6蛋白的誘導之下，肺會分泌更多的CCL2蛋白並吸引LyC+的單核細胞（monocyte）跑來「湊熱鬧」。這些蛋白和單核細胞在肺部一碰頭就開始「搞事情」，一起為腫瘤細胞的轉移搭建了一個「安樂窩」，通過改變腫瘤微環境（tumour microenvironment, TME）促進了癌細胞在肺部的生存和生長，而這也正是腫瘤轉移的第一步。

Fig 2.6 乳腺癌患者化療前後EV內ANXA6水平變化^[6]

最後，研究人員從動物走向了真正的乳腺癌患者。研究人員分別在6名乳腺癌患者化療前（pre-treatment）、阿黴素化療後（AC）以及紫杉醇化療後（PTX）抽取了血液樣本並提取了其中的EV。結果發現，阿黴素和紫杉醇化療均會導致患者體內ANXA6蛋白的增加。其中，5名對化療有部分/完全反應的患者EV中的ANXA6蛋白水平最終降低，這可能反映了腫瘤的縮小。而在1名不幸對化療沒有反應的患者的中，其EV內的ANXA6蛋白也持續升高。

Fig 2.7 外泌體與腫瘤轉移^[10]

其實，除了乳腺癌之外，外泌體還與其他許多腫瘤的轉移有關，包括黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌等。然而，雖然研究確定了化療和乳腺癌之間的新聯繫，但這並不意味著我們要放棄化療。相反，我們的目標是更好的化療！

03

新方向：探索，才能造福患者…

Fig 3.1 Michele De Palma, PhD^[7]

本次研究的通訊作者、來自EPFL副教授Michele De Palma指出^[8]：這一研究並不是要阻止患者選擇化療。正如臨床試驗的結果所示，對於許多侵襲性的腫瘤而言，化療是一種必不可少的治療手段。實際上，我們的研究能夠改善化療。研究的結果揭示了化療期間中和ANXA6蛋白或阻斷單核細胞就能防止乳腺癌轉移到肺部。而在臨床上目前已經存在許多單核細胞抑製劑，這些藥物如果與新輔助化療聯用就可能防止外泌體介導的轉移。

Fig 3.2 本文的共同第一作者Ioanna Keklikoglou & Chiara Cianciaruso^[7]

研究人員還指出^[6]，目前尚不能完全確定癌細胞分泌EV在人類乳腺癌轉移中的作用，但在未來這一指標或許能用作新輔助化療後患者轉移風險預測。此外，富含ANXA6的EV還可能與胰腺癌小鼠的肺部轉移有關，同樣值得關注。

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參考文獻

[1] Pondé NF, Zardavas D, Piccart M. Progress in adjuvant systemic therapy for breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jan;16(1):27-44. doi: 10.1038/s41571-018-0089-9.

[2] 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 乳腺癌診療規範(2018年版). Avaliable at: http://www.nhfpc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/12/20181225162152958.docx Last assessed on 2019-01-03.

[3] World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Report: Diet, Nutrition, Physical Activity and Breast Cancer. 2017. Available at: https://www.wcrf.org/sites/default/files/Breast-Cancer-2017-Report.pdf All CUP reports are available at: wcrf.org/cupreports Last assessed on 2019-01-03.

[4] Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M, et al. Chemotherapy enhances metastasis formation via VEGFR-1-expressing endothelial cells. Cancer Res. 2011 Nov 15;71(22):6976-85. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0627.

[5] Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, et al. Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism. Sci Transl Med. 2017 Jul 5;9(397). pii: eaan0026. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0026.

[6] Keklikoglou I, Cianciaruso C, Gü? E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models. Nat Cell Biol. 2018 Dec 31. doi: 10.1038/s41556-018-0256-3.

[7] école Polytechnique Fédérale de Lausanne. Homepage. Avaliable at: https://www.epfl.ch Last assessed on 2019-01-03.

[8] Tumors backfire on chemotherapy. EurekAlert! 31 Dec 2018. Avaliable at: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php Last assessed on 2019-01-03.

[9] Wu CY, Du SL, Zhang J, et al. Exosomes and breast cancer: a comprehensive review of novel therapeutic strategies from diagnosis to treatment. Cancer Gene Ther. 2017 Jan;24(1):6-12. doi: 10.1038/cgt.2016.69.

[10] Xu R, Rai A, Chen M, et al. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Oct;15(10):617-638. doi: 10.1038/s41571-018-0036-9.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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