120年長盛不衰的神葯

作者：廣東省藥學會 廣州市第一人民醫院 張好好

在藥物發現史上，阿司匹林絕對稱得上是一代神葯，從1897年化學家費利克斯?霍夫曼（Felix Hoffman）給水楊酸分子加了一個乙醯基，1899年正式命名為阿司匹林（Aspirin）。迄今為止，經歷了漫長的120年，阿司匹林的使用仍然長盛不衰。

費利克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）

根據中國產業信息網，近幾年，全球阿司匹林的年消耗量基本維持在5萬噸左右，換算成常用劑量的小藥片，就是1000億片，排起來足足可以繞地球幾十圈。

那麼，阿司匹林到底有多神奇呢？

它通過抑制環氧化酶COX而起作用，COX可催化花生四烯酸轉化為多種前列腺素類物質，包括前列腺素（PG）和血栓素（TX）。前列腺素具有重要的生理功能，如通過維持黏膜的完整性而保護胃腸道、協助調節腎血流量、調節血小板聚集功能等；但同時前列腺素又是致炎因子，在炎症因子（如IL-Ⅰ）的作用下可介導產生疼痛、腫脹等炎症反應。

阿司匹林對環氧化酶COX中的COX-1的抑製程度是COX-2的150~200倍，其中COX-2才是致炎的重要因素，而抑制COX-1則明顯抑制胃、腎組織內生理性前列腺素合成，使得胃酸產生過多，胃粘液生成減少，食道、胃肌張力鬆弛，容易出現胃出血，甚至胃潰瘍；也可使腎血流量減少而影響腎功能，還可抑制子宮痙攣性收縮。因此在用於解熱鎮痛時，多數情況會使用COX-2選擇性的非甾體抗炎葯（NSAID）。

非甾體抗炎藥物作用機制

阿司匹林有著多方面的作用：

1、 解熱鎮痛

解熱作用是因下丘腦（體溫中樞）的前列腺素PG合成受到抑制所致，鎮痛作用主要是外周性的，它降低局部因緩激肽、組胺等介質引起的疼痛的敏感性，有別於麻醉藥的中樞性鎮痛作用。

2、 抗炎

作為抗風濕性疾病的一線藥物，對關節炎有消腫作用。在治療風濕熱、風濕性關節炎時作為首選，宜採用較大劑量，一般劑量為3~5g/d，2個月後漸漸減量，連續治療不少於三個月。

3、抗血小板凝集

1971年，阿司匹林的新技能解鎖，John Vame 發現阿司匹林能夠預防血小板的凝結，減輕血栓帶來的危險。同時也發現這類非甾體抗炎葯的止痛消炎的作用機理！John Vame本人也因此獲得1982年諾貝爾生理學或醫學獎。

常用於動脈血栓性疾病的防治如冠心病、腦血管病等，此時選擇小劑量，常用劑量為50~100 mg/d。

4、 抗癌

在一項超過600,000名患者參與的研究中，科學家們對長期服用阿司匹林的患者和未服用阿司匹林的患者進行了對比。結果表明，那些服用阿司匹林的患者的肝癌和食道癌發病率降低47%，胃癌發病率降低38%，胰腺癌發病率降低34%，結直腸癌發病率則下降24%。

5、其他

包括推遲了高級別的老年痴呆的開始期、治療孕婦的先兆子癇綜合征、延緩衰老等方面的作用。

6、不良反應

主要有胃腸道反應，包括噁心、嘔吐、胃腸道出血，中樞神經反應、過敏反應、肝、腎毒性等等。

而在美國Tamas Bartfai和英國Graham V．Lees博士的書籍《藥物發現：從病床到華爾街》這本書中，卻提出了這樣一個有意思的觀點：

如果按照今天的製藥標準，由於有著許多方面的強大作用，阿司匹林也許根本不會被推向市場。也就是說，如果是在今天發現了阿司匹林的化學結構，它很可能會由於副作用而被打入冷宮。那麼也就不會有後續的，阿司匹林如此繁華多樣的老葯新用。

首先，來了解一個概念：副作用

副作用並不一定是不良反應。副作用，系指在應用治療量的藥物後所出現的治療目的以外的藥理作用。

比如說如果阿司匹林是作為解熱鎮痛的目的而使用，那麼這時，它的胃腸道反應、抗血小板凝集都是副作用。

副作用也可以轉化為治療作用，當小劑量的阿司匹林作為預防心腦梗塞的用藥，這時抗血小板凝集就是它的治療作用。

事實上，當初阿司匹林在發明後曾被廠家雪藏數月，原因竟然是怕它有心臟副作用。在不斷的藥物的研發過程中，科學工作者也為減輕藥物副作用進行了大量的工作。比如為了減少阿司匹林對胃腸道的刺激，將其設計成腸溶片等。

安全和有效

是藥品缺一不可的兩大屬性

作為患者，往往最為關心的是一種藥物是否有效

而作為藥品的研發和監管部門

擺在首位的

是該藥物是否安全

這一點

從《藥品管理辦法》中一個新葯批准上市前的臨床試驗要求也可以看出。

首先，需要進行的是I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察健康人群對於新葯的耐受程度和葯代動力學，為制定給藥方案提供依據。

通過I期臨床試驗，然後才能進行II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。

接著再進行III期臨床試驗和IV期臨床試驗，這期間還需要不斷驗證該藥物的安全性和各項不良反應。

藥物研發流程圖片來源於Nature

這也是醫生誓言，希波克拉底誓言中所強調的，醫療是以「不能傷害」為前提的！

所以，值得慶幸的是，阿司匹林就好像一個原始的勇士，不停的被馴化，仍然服務於我們這個精細的時代！

審稿：廣東省藥學會 廣州市第一人民醫院 彭曉青

以上為「藥品安全合作聯盟」志願者的原創作品，如若轉載請註明作者和來源！

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