Nature：突破！激活免疫系統絕殺腫瘤細胞！

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作者：Michael

導 讀

PD-1與PD-L1的發現揭示了腫瘤細胞逃逸免疫細胞查殺的機制，但是這一機制的成功實現需要依賴抗原的識別與提呈過程。如果免疫系統對腫瘤細胞的抗原呈遞過程出現差錯，那麼腫瘤細胞就算表達足夠的特異性抗原也無法激活足夠效應的免疫反應達到查殺腫瘤細胞的程度，因此研究如何更為有效的激活免疫系統以達到清除腫瘤細胞的水平是如今腫瘤免疫領域的重點研究對象。來自波士頓Dana-Farber腫瘤中心W. Nicholas Haining教授的研究團隊發現，當缺乏一種RNA編輯酶時會重新激活免疫系統擊殺腫瘤細胞。該研究的最新進展發表於近日的《Nature》雜誌。

據本周發表在《Nature》雜誌上的一項研究，以此次新發現的機制激活免疫系統可使免疫細胞更好地檢測和消滅癌細胞。儘管免疫檢查點阻斷具有顯著的臨床效應，但大多數患者對免疫療法並不敏感。這是由於干擾素-γ感應途徑或抗原呈遞途徑中出現的突變導致腫瘤細胞對現有免疫療法產生了耐藥性。然而，目前並沒有治療手段來克服這一難題。

研究人員進行了一個合併的體內CRISPR篩選，用來明確B16可移植黑色素瘤模型所表達的基因，當刪除時，賦予對免疫療法的敏感性。研究人員發現一種RNA編輯酶-ADAR1可為免疫檢查點發揮其作用，它通過阻斷內源性dsRNA來限制機體抗腫瘤免疫效應的產生。ADAR1可改善對某些機體對PD-1受體阻斷劑產生耐藥性這一難題。

這裡面牽扯較為複雜的機制，小編用較為通俗的語言為各位讀者講一下。腫瘤細胞如果想要被免疫系統所識別，那麼其表面一定要表達特異性的抗原，這起到一個「標籤」作用。

但是，在「立牌坊」的同時，需要腫瘤細胞內大量的酶參與這個過程，這其中包括了此次講的RNA編輯酶-ADAR1，一旦這個酶功能障礙，就會導致腫瘤細胞「貼標籤」失敗，進而導致免疫系統無法有效識別腫瘤。所以，ADAR1相當於抗原提呈與抗原表達中的關鍵「催化劑」。

現在，Levanon教授的研究團隊發現，缺乏ADAR1的相關催化作用，T細胞就無法有效識別腫瘤細胞，那麼改善這一催化過程或可有效的激活免疫系統查殺腫瘤細胞。

近年來，研究人員已開發出新一代抗癌藥物，其可阻斷相關的活性蛋白進而抑制惡性腫瘤的增殖與生長。這些藥物雖然在幾種腫瘤類型中顯示出較為有效的臨床效果。今年的諾貝爾醫學獎授予James Allison和Tasuku Honjo以表彰他們發現了這種機制的關鍵基因。

儘管取得了這一成就，但目前這一代藥物只能幫助少數患者，而大多數藥物並不能激活免疫系統進而攻擊腫瘤組織。希望這一新的發現能夠增強免疫系統的活性，從而達到查殺腫瘤系統的作用。

參考文獻

Erez Y. Levanon, W. Nicholas Haining. Loss of ADAR1 in tumours overcomes

resistance to immune checkpoint blockade

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