研究發現我國阿爾茨海默症人群的重要遺傳風險因子

阿爾茨海默症（Alzheimer"s disease, AD），俗稱老年痴呆，是發生在老年前期與老年期的一種常見的神經退行性腦病，主要表現為認知和記憶功能逐漸喪失。其發病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著老齡化進程的加劇，全世界的AD患者數量正在急劇增長，導致了沉重的社會經濟負擔。

遺傳因素是AD最重要的風險因子之一，流行病學數據顯示AD的遺傳力高達79%。前人通過傳統連鎖分析發現APP、PSEN1和PSEN2是早發家族型AD的致病基因；然而，只有不到5%的患者是由於這些致病基因的突變導致，對絕大部分患者，尤其是對晚發性散發病例而言，存在大量的遺傳易感風險基因有待發現。近期的大規模全基因組關聯分析在歐洲人群中發現了大量的與晚發性散髮型AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點，為AD遺傳機制的解析提供了很多新的思路。然而，目前還有兩個關鍵問題沒有解決：（1）已鑒定的AD遺傳風險相關的常見遺傳變異位點多位於功能未知的非編碼區，從統計學相關到功能基因鑒定、機制解析還有很長的路要走；（2）已鑒定的遺傳因子主要基於歐洲人群的研究，由於疾病的複雜性與人群遺傳背景的異質性，歐洲以外人群的AD遺傳因子還沒有得到系統深入的研究。針對我國AD群體的系統的遺傳分析工作，與我國目前巨大的AD受累人口極不相稱。為此，中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊與上海精神衛生中心、復旦大學附屬中山醫院、中南大學附屬湘雅二醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院等合作，針對我國AD群體開展了系統的遺傳分析工作。

除了基於高通量手段對新基因進行篩選外，該團隊還對重要通路進行了靶向分析。鑒於大量研究均發現線粒體呼吸鏈複合物IV，即細胞色素c氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX)可能參與到AD的致病通路中。該團隊在我國漢族AD病例和正常對照樣本中對COX的11個組成亞基以及6個裝配因子基因中的41個遺傳位點進行分析，結果發現COX亞基基因COX6B1和NDUFA4，以及COX裝配因子基因SURF1和COX10中的遺傳變異與AD發病風險顯著相關。進一步分析顯示這些基因中與AD相關的遺傳位點也與相應基因表達水平顯著相關。且這些與AD發病風險相關的COX基因，在AD小鼠皮層中表達均顯著下調；其中，Cox10和Ndufa4在小鼠皮層中的表達水平還與小鼠大腦中Aβ沉積水平顯著負相關。結果提示COX相關基因中的遺傳變異，有可能通過調控相應基因的表達水平而影響AD病理變化，進而與AD發病風險相關。相關工作發表在Neuropsychopharmacology上 。昆明動物所副研究員畢蕊為文章的第一作者，畢蕊與姚永剛為文章的共同通訊作者。

上述研究得到國家自然科學基金委、中科院腦功能聯結圖譜先導專項和中科院前沿重點研究項目等的資助。

來源：中國科學院昆明動物研究所

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