《細胞》子刊：肌膚重返18歲！中國科學家發現嬰兒皮膚飽滿光滑的秘密，通過抑制一個關鍵受體，有望重獲年輕肌膚丨科學大發現

女人吶，為了變美什麼事情做不出來。尤其是為了皮膚好，什麼美白針、玻尿酸通通都敢往臉上招呼。

但是無奈歲月不饒人，砸的錢再多，對著小嬰兒像剝了殼的雞蛋一樣吹彈可破的肌膚，也只有羨慕的份。

但是，近日發表在《免疫》上的一項研究[1]，可能就能讓你重返嬰兒肌膚不是夢！

這項有可能「化腐朽為神奇」的研究成果來自中國廈門大學藥學院的張凌娟教授和美國加州大學聖地亞哥分校皮膚醫學院的Richard L. Gallo博士研究團隊，研究發現，在小鼠和人類的幼年階段，皮膚中含有大量的未成熟脂肪細胞，是嬰兒皮膚看上去飽滿光滑的「秘密」之一。

但令人傷心的是，這些未成熟的脂肪細胞隨著年齡的增長逐漸變少。研究人員找到了這些抑制脂肪細胞生成的關鍵通路，通過抑制相關受體，可以恢復真皮成纖維細胞轉化為脂肪細胞的能力。

同時，真皮成纖維細胞轉化為脂肪細胞還是先天免疫的組成部分，與抗菌肽的分泌有關。

張玲娟教授（左一）和她的學生們

在我們的皮膚的最深處，有一層分化自真皮成纖維細胞亞群（dFBs）的真皮白色脂肪組織（dWAT）[2]，這層脂肪組織勤勤懇懇，在儲能、隔熱、毛囊再生[3]、傷口癒合[4]、抵抗細菌感染[5]等方面發揮著自己的作用。在皮膚感受到金黃色葡萄球菌的威脅時，脂肪前體細胞（pADs）會快速分化，而在脂肪前體細胞轉化為不成熟的脂肪細胞過程中，大量抗菌肽蛋白被表達[5]。

皮膚是我們人體最大的免疫器官。在我們還是嗷嗷待哺的小奶娃娃的時候，骨髓和淋巴免疫系統還沒有完全發展成熟，來自皮膚的免疫防禦為我們抵擋了不少來自外界的「明槍暗箭」。

隨著年齡的增長，骨髓和淋巴免疫系統逐漸成熟，一部分來自皮膚的免疫防禦機制「功成身退」，退出了免疫的舞台。與抗菌肽有關的脂肪細胞也逐漸從有到無，苦了不少愛美的小姑娘和小夥子。

因為，張教授說，小粉娃娃的皮膚之所以看上去這麼「Q彈爽滑」，有這層未成熟脂肪細胞的一份功勞[6]！

研究人員將各年齡段小鼠（胚胎14天，出生1天，3周，1年和2年）的真皮成纖維細胞分離出來，測試它們生成脂肪細胞的潛能。結果顯示，年齡越小的小鼠，真皮成纖維細胞中的脂肪性細胞就越多，並且表現出了良好的抑制金黃色葡萄球菌感染的能力。隨著年齡增長，脂肪性細胞逐漸減少，抗菌肽的生成遭受到了巨大的打擊。

分別為胚胎14天、出生1天、3周、2個月、1年、2年的小鼠真皮特徵，綠色標記為脂質，小鼠出生3周真皮脂肪細胞發育成熟，之後逐漸減少

體內實驗的結果進一步驗證了這種年齡相關性的變化。隨著年齡的增長，小鼠的這種先天性免疫防禦機制逐漸減弱。真皮成纖維細胞的促脂肪基因表達越來越少，新生小鼠飽滿的真皮白色脂肪組織被歲月「打磨」地越來越薄，真皮纖維化特徵也越來越明顯。這是，老了啊。

想讓這層未成熟脂肪細胞不「退休」？那就得找到調控脂肪細胞轉化的關鍵因素。

研究人員對不同年齡段小鼠的真皮成纖維細胞的轉錄組進行了分析，發現年齡不同，轉錄組的差異大得很。而在這其中，研究人員火眼金睛，找到了驅動這種年齡相關變化的關鍵調節因子——轉化生長因子β（TGF-β）。

隨著年齡的增長，TGF-β通路被激活，真皮成纖維細胞中促脂肪基因表達減少，而使真皮纖維化的促纖維基因表達增多。如果在幼年小鼠的真皮成纖維細胞培養過程中加入TGF-β，相關基因表達就會迅速展現衰老表型，芳齡2天的小鼠變得和1歲的小鼠（已經到達鼠齡的中老年階段了）差不多了。

而想要恢復真皮成纖維細胞分化成脂肪細胞的能力，思路也很清晰，阻斷TGF-β通路就行了唄。

研究人員找到了TGF-β受體的抑製劑（SB431542，簡稱SB），在小鼠真皮成纖維細胞培養過程中，抑製劑可以逆轉衰老真皮成纖維細胞的促纖維表型。直接給成年小鼠皮下注射受體抑製劑，5天的治療之後，成年小鼠的真皮成纖維細胞促纖維基因表達下降，促脂肪基因和抗菌肽基因表達增加，脂肪細胞和抗菌肽都回來了！

經過SB治療的成年小鼠，真皮白色脂肪組織層明顯擴大

在小鼠實驗大獲成功之後，分離人源性真皮成纖維細胞來試試這抑製劑的效果，也就十分順理成章了。研究人員在新生兒、年輕人（18-25歲）、中年人（50-65歲）和老年人（＞75歲）的非肥胖人群中分別作了檢測，結果與小鼠中相似：隨著年齡增長，真皮白色脂肪組織變薄、抗菌肽基因表達減少。

研究人員構建了一種特殊的新生兒真皮成纖維細胞模型，這些細胞轉化成脂肪細胞的能力較弱，表現出一定的衰老表型。在這些細胞的培養基中加入受體抑製劑，可以觀察到真皮成纖維細胞恢復了轉化成脂肪細胞的能力。

在衰老細胞模型中，加入SB表現出更明顯的脂肪化形態，加入TGFβ的細胞表現為更加明顯的纖維化形態

同時，受體抑製劑對中年人的真皮成纖維細胞也具有「返老還童」的效果。相關基因表達水平的變化告訴我們，這些細胞正在從促纖維表型轉變為促脂肪表型。

真皮成纖維細胞是皮膚主要的間充質細胞類型，具有強大的分化潛能，可能在更多的方面發揮重要的作用。而其分化為脂肪細胞併產生抗菌肽的能力，在自身免疫疾病的病理、藥理和藥物研發研究中為科學家提供了新的思路。

當然，張教授強調，只有非成熟的脂肪細胞才具有抗菌功能！讓皮膚看起來更「Q彈」的也是非成熟的脂肪細胞[6]！肥胖只會促使脂肪細胞成熟並且失去抗菌能力，可不要妄想多吃點就能讓皮膚變好。

編輯神叨叨

主編大人開腦洞：面霜、乳液、爽膚水，通通安排起來啊~

參考文獻：

[1] Zhang L, Chen S X, Guerrero-Juarez C F, et al. Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta[J]. Immunity, 2018.DOI:10.1016/j.immuni.2018.11.003

[2] Philippeos C, Telerman S B, Oulès B, et al. Spatial and single-cell transcriptional profiling identifies functionally distinct human dermal fibroblast subpopulations[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2018, 138(4): 811-825.DOI:10.1016/j.jid.2018.01.016

[3] Festa E, Fretz J, Berry R, et al. Adipocyte lineage cells contribute to the skin stem cell niche to drive hair cycling[J]. Cell, 2011, 146(5): 761-771.DOI：10.1016/j.cell.2011.07.019

[4] Plikus M V, Guerrero-Juarez C F, Ito M, et al. Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing[J]. Science, 2017, 355(6326): 748-752.DOI: 10.1126/science.aai8792

[5] Zhang L, Guerrero-Juarez C F, Hata T, et al. Dermal adipocytes protect against invasive Staphylococcus aureus skin infection[J]. Science, 2015, 347(6217): 67-71.DOI: 10.1126/science.1260972

[6] https://news.xmu.edu.cn/2018/1231/c1552a360610/pagem.htm

本文作者 | 王雪寧

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