「我們都被結果驚呆了」：免疫新輔助治療，正在改寫早期肺癌的治療現狀，這無疑也是中國臨床的新機遇丨奇點搜神記

很久之前，奇點糕讀到過這樣一句話：生命的價值不是由長度定義，而是由寬度和深度來衡量的，所以拓寬這兩種維度也同樣重要。其實這種定義標準適用的範圍，還有生命之外的許多東西。

比如和生命息息相關的醫學裡，今年剛剛諾獎榮耀加身的免疫治療，就是在以讓人目不暇接的速度，飛快發展著自己的寬度和深度——一種種不斷增加的適應症自然是寬度，而從治療晚期患者到更早期更多樣的用法，就是深度了。

諾獎該發給誰這事兒吧，奇點糕就不多嘴了……

這種深度挖掘的體現之一，就是對早期癌症患者進行的新輔助治療探索。

「早期」，跟著的往往是「能做手術」這幾個字，相信不少患者聽到都會長舒一口氣，比如在非小細胞肺癌中，早期通常是指臨床分期I期、II期以及部分III期的患者，手術是他們最佳的治療選擇，但這些「幸運兒」只佔全部患者的20-25%，並且50%的患者在手術後，仍然會出現複發甚至轉移[1]。

怎麼解決這樣的困境呢？醫學界先後提出了兩種套路，一種是在手術後進行的放化療，也就是輔助治療；而另外一種，則是把放化療的時間挪到手術前，就是即將談到的新輔助治療了。

從理論上來說，新輔助治療可能給患者帶來的獲益和優勢包括：

1.在手術前縮小腫瘤，降低手術難度，甚至給原本無法手術的患者手術的機會

2.提前清除掉那些肉眼不可見，但已經存在的微小轉移灶，降低複發風險

3.手術前腫瘤部位的血供保持比較完整，治療藥物可以更有效的到達腫瘤處

4.患者在手術前的身體狀態相對較好，能更好地耐受放化療[2]

輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%

異軍突起

不管是輔助還是新輔助，都已經歷了漫長的臨床實踐探索，各種各樣的藥物和組合方案基本都露過臉，但輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3]，同時治療的副作用發生率高，程度也很嚴重。

免疫療法，能不能再次超越放化療呢？從理論上來說，免疫新輔助治療也有不少優勢，比如手術前患者的免疫系統更加完整，只是被腫瘤操縱，進入了明顯的免疫抑制狀態[4]。這樣的話，PD-1/L1抑製劑們就不容易放空槍。

對免疫新輔助治療來說，大腫瘤新抗原多就是目標啊

免疫治療還可以利用手術前腫瘤體積大，新抗原多的特點，充分增強體內抗腫瘤免疫T細胞的活性，讓它們分散到全身，清除微小的癌症轉移灶，這比在輔助治療時使用效果更好，優勢已經在臨床前期的動物實驗中得到證實[5]。如果等到手術後再來做免疫治療，隨著免疫環境的變化，這些好處可能就減弱了。

從科研角度來說，免疫新輔助治療之後再做手術，還能把手術中切除的腫瘤組織，作為進一步抗癌研究的材料。讓免疫療法擔任新輔助治療的角色，和手術可以說是強強聯手，在乳腺癌和黑色素瘤的治療中都已經有了成功的先例。

不一樣的標尺

從理論優勢到真正造福患者，還要經歷臨床試驗的千錘百鍊。

在早期肺癌免疫新輔助治療的臨床試驗中，衡量試驗成功與否的指標，往往不是過去常用的長期研究終點生存期（OS）和疾病無進展生存期（DFS），而是病理學顯著緩解（major pathological response）。

由於早期患者的預後相對較好，要是按著傳統思路，以患者長期的DFS和OS數據作為評價指標，收集數據往往要等上好幾年，最誇張的案例，大概是長春瑞濱新輔助治療的ANITA試驗，從患者入組到結果發表，足足過了12年[6]！

以當今醫學和生命科學發展的步伐，12年都滄海桑田了，所以業內專家普遍呼籲，把病理學顯著緩解作為評價新輔助化療效果的指標。而這個顯著緩解，指的是切除的腫瘤和淋巴結中，癌細胞的佔比低於10%[7]。

當然，肺腺癌和肺鱗癌的顯著緩解效果也有區別，鱗癌需要相對較高的緩解程度才能實現獲益，但腺癌的癌細胞比例只需要降到60%左右

如果達到了這個數字，就意味著新輔助治療已經充分實現了術前殺滅癌細胞的目的。從過往研究來看，病理學顯著緩解比客觀緩解率（ORR）更能反映患者預後[8]，預測DFS和OS時間，也已經有FDA認可的先例。

有了新的目標和新的指標，免疫新輔助治療，就將全速起航。

篳路藍縷，披荊斬棘

要說目前免疫新輔助治療最著名的突破，肯定是約翰·霍普金斯醫學院團隊開展的CheckMate-159試驗，從ESMO 2016的驚艷亮相，到ASCO 2017的良好中期成果，再到2018年美國癌症研究協會（AACR）年會，論文直接登上《新英格蘭醫學雜誌》……

這項試驗的主角，是大家再熟悉不過的O葯（Nivolumab）。試驗總共入組了21名分期在I-IIIA期，可以進行根治手術的肺癌患者，在預定的手術前每兩周注射一次O葯（3mg/Kg）進行新輔助治療，兩次注射後進行手術。

不過，手術當中看不到每一個癌細胞……

試驗的主要終點，就是此前提到的病理學顯著緩解，此外研究者們還對切除腫瘤的基因突變情況、患者體內的T細胞變化做了分析，畢竟免疫新輔助治療還有許多未解之謎，能獲得更多的數據肯定再好不過。

用研究主導者，約翰·霍普金斯醫學院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll的話說，「我們都被驚呆了」。在手術完全切除腫瘤的20名患者中，9名患者的腫瘤已經實現顯著病理學緩解，甚至有兩例腫瘤中完全見不到癌細胞！

肉眼可見的改變！

新輔助治療的安全性也非常好，並沒有因為副作用導致手術延期。從手術後的隨訪來看，20名患者中只出現了3例複發，隨訪18個月時，患者整體的PFS率是73%，這可比歷史數據50%的複發率[9]，好看多了。

而手術前使用O葯，確實調動了患者體內的T細胞進入抗腫瘤免疫狀態，病理切片也證實，大量的T細胞和巨噬細胞浸潤到了腫瘤當中。患者的腫瘤突變負荷（TMB），則有望作為預估療效的生物標記物[10]。

基本上呈現的是一種線性關係，突變多療效就好

O葯配合起現有的新輔助化療方案，效果就更上一層樓了。在前不久的世界肺癌大會（WCLC）上，專門針對IIIA期肺癌患者的NADIM試驗初步結果被公布，用四個字來概括就是：史無前例。

這項在西班牙開展的試驗目前共入組了46名患者，在手術前使用O葯+卡鉑+紫杉醇的方案，進行三個周期的新輔助治療。而已經做完手術的30名患者里，有24名實現了病理學顯著緩解，其中18名是完全緩解！

雖然由於試驗開展較晚，試驗患者的PFS時間、生存期等指標還沒成熟，但NADIM試驗80%的病理學顯著緩解率，已經是化療時代最好數據的三倍[11]。

三倍！Respect，Respect，Respect！

當然，O葯的對手們也不會錯過新輔助治療這個大舞台，比如羅氏的PD-L1單抗Tecentriq，它的單葯治療試驗LCMC3，設計就與此前提到的O藥單葯治療非常相似，入組患者也更多，但病理學顯著緩解率只有22%[12]。

在聯合同樣的卡鉑+紫杉醇，進行兩個周期的新輔助化療時，Tecentriq的病理學顯著緩解率提升到了50%，也有21.3%的完全緩解，但數據明顯沒有NADIM試驗好看[13]。而O葯的對頭K葯，則沒有公布過多數據[14]。

在單葯治療和聯合化療之外，免疫治療+免疫治療也同樣是一種思路，比如O葯+抗CTLA-4的伊匹單抗。NEOSTAR試驗就對比了聯合免疫方案與O藥單獨使用三個周期的效果，不過31%的病理學顯著緩解率似乎低於預期[15]。

戰火才剛剛被點燃，一切還有待臨床III期試驗的考驗，鹿死誰手，猶未可知。

有希望，也有問號

生存期獲益有限，缺乏預估療效的手段，治療副作用導致手術延期，甚至治療無效使患者失去手術機會，這些問題，都讓化療新輔助治療的發展之路逐漸停滯。而現實的困境，就是免疫新輔助治療破局的方向。

當然，機遇和挑戰同在。拿生物標記物來說，腫瘤突變負荷（TMB），在CheckMate-159試驗中就與患者的新輔助療效有關，突變數量越多，療效就相對越好，這也符合了免疫新輔助治療利用大量新抗原的道理。

但是治療晚期患者時有指導意義的PD-L1表達情況，在CheckMate-159試驗和Tecentriq+化療的試驗中都沒體現價值[13]。會不會還有其他的生化標記物，比如T細胞亞群，等待著後續試驗的挖掘呢？

PD-L1陽性效果好，但是陰性也不差呢……

近期《自然醫學》的一篇社論里，就對方興未艾的免疫新輔助治療提了一連串的問題：用藥劑量是按體重算，還是直接定量？用藥次數和時機怎麼把握？怎麼和化療藥物或者其他免疫藥物搭配？哪些患者最適合新輔助治療[16]？

比如用藥次數和時機，新輔助治療用幾個周期才性價比最高，還不耽誤手術的時間？而在免疫新輔助治療時代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑製劑們，搭配化療葯、抗CTLA-4單抗、抗血管生成藥物甚至是放療，也許都是有效的。

微環境里群魔亂舞，PD-1抑製劑也不一定能獨撐危局

即使是有了全新的方案，試驗設計也同樣需要改進，比如評價療效的方法，就不能像過去一樣靠影像學的緩解標準進行，最好把T細胞亞群測定、腫瘤突變負荷這些新檢查，能做的都做了才好。

而且由於新輔助治療的試驗大多在歐美開展，中國患者的數據目前幾乎還是空白，這就需要國內的臨床研究迎頭趕上了。也許中國患者會像當年對EGFR靶向葯一樣，也會受益更多呢？

長風破浪會有時，直掛雲帆濟滄海。免疫治療造福早期癌症患者的日子，相信不會太遠了，對地平線上亮起的那縷曙光，奇點糕會翹首以待。

參考資料：

1.Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697

2.Group N M C. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet, 2014, 383(9928): 1561. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62159-5

3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2018.

4.Lavin Y, Kobayashi S, Leader A, et al. Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma by paired single-cell analyses[J]. Cell, 2017, 169(4): 750-765. e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.04.014

5.Liu J, Blake S J, Yong M C R, et al. Improved efficacy of neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastatic disease[J]. Cancer Discovery, 2016: CD-16-0577. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0577

6.Douillard J Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2006, 7(9): 719-727. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(06)70804-X

7.Hellmann M D, Chaft J E, William Jr W N, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(1): e42-e50. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70334-6

8.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1): 25-32. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70336-9

9.Howington J A, Blum M G, Chang A C, et al. Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2013, 143(5): e278S-e313S. https://doi.org/10.1378/chest.12-2359

10.Forde P M, Chaft J E, Smith K N, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(21): 1976-1986. doi: 10.1056/NEJMc1808251.

11.Provencio-Pulla M, Nadal-Alforja E, Cobo M, et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8521. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8521

12.Rusch V W, Chaft J E, Johnson B, et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from a multicenter study (LCMC3)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8541. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8541

13.Shu C A, Grigg C, Chiuzan C, et al. Neoadjuvant atezolizumab+ chemotherapy in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8532. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8532

14.Ben Nun A, Golan N, Ofek E, et al. 1360P Neoadjuvant pembrolizumab (Pembro) for early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial report of a phase I study, MK3475-223[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy290. 011. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy290.011

15.Cascone T, William W N, Weissferdt A, et al. LBA49 Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 059. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy424.059

16.Robert C. Is earlier better for melanoma checkpoint blockade?[J]. Nature Medicine, 2018, 24(11): 1645-1648. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0250-0

本文作者 | 譚碩

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