慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒藥物臨床試驗設計和評價考慮要點

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概 述

丙型肝炎病毒（HCV）屬於黃病毒科肝炎病毒屬，基因組為單股正鏈RNA，從遺傳學可分為6個基因型。目前我國HCV感染者約有1000萬例，HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，1b型約為56.8%， 2a型約為24.1%，3型約為9.1%，基因4型和5型未見報道，6型約為6.3%，全國各地基因型構成有所差異。感染HCV後可逐漸進展為肝硬化，一旦發展成肝硬化，肝細胞癌的年發生率為2%～4%。肝硬化和肝細胞癌是慢性丙型肝炎的主要死因。

在直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent, DAA）上市之前，慢性丙型肝炎的標準治療為聚乙二醇化干擾素α與利巴韋林聯合治療。但存在有效率低、不良反應多，部分患者難以耐受等問題。DAA的上市開啟了丙型肝炎治療的新時代。目前，只需使用全口服DAA（不含干擾素）即可在HCV感染患者人群中實現90%以上持續病毒學應答（sustained virologic response, SVR）。DAA具有療效高、療程短、不良反應少、耐受性依從性好等特點，使慢性丙型肝炎病毒學治癒成為可能，已經被各國慢性丙型肝炎治療指南推薦為標準治療。

為滿足臨床急需，我國對DAA的臨床研究和上市申請給予了積極鼓勵的政策，使一大批原研DAA快速在我國進口上市，有效解決了此類藥物的可及性問題。對於DAA類藥物的臨床研究，國際上隨著臨床治療標準和供給的變化，新葯臨床研究的思路和要求也在發生變化。2017年11月美國FDA發布新的慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物臨床開發指南，對新葯臨床研究提出了要求。目前，我國仍有一批DAA新葯處於臨床研究階段，我們面臨的一個重要問題是，如何在與國際先進水平接軌的原則下，結合當前國內臨床治療實際，做好國內慢性丙型肝炎DAA新葯臨床研發。為此，葯審中心在組織相關領域專家進行認真研討的基礎上，擬定了慢性丙型病毒性肝炎直接抗病毒藥物臨床試驗設計和評價考慮要點，供相關新葯申辦方和臨床研究者參考。

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早期臨床研究

首次人體試驗和人體葯代動力學研究

HCV DAA的早期臨床評價應遵循藥物研發的一般規律，提供足夠數據確定藥物的安全性、抗病毒有效性，為後期臨床試驗設計提供依據。整體而言，Ⅰ期臨床試驗主要評估DAA的安全性、葯代動力學和初步抗病毒活性。建議在健康志願者中開展單次和/或多次劑量遞增試驗，以評估首次用於人體的安全性和葯代動力學。還可以在HCV感染患者中開展單次給葯和短期多次給葯葯代動力學和藥效學研究。

概念驗證試驗

建議在初治患者且無肝硬化或肝硬化程度極低、無嚴重併發症的HCV感染患者中開展概念驗證試驗，設計應為隨機、重複給葯、劑量範圍探索、單葯治療試驗，應採集密集PK、安全性和HCV RNA數據。所選擇的劑量需考慮HCV基因型、藥物的蛋白結合率校正細胞培養EC50值、動物毒理學研究、健康志願者中開展的耐受性試驗結果。DAA類藥物的既往數據提示單葯治療期間可迅速篩選出耐葯病毒，而且長期耐葯篩選可降低其他治療的有效性，從而限制受試者今後的治療選擇。因此應根據藥物的作用機制、葯代動力學、預期的耐葯屏障、研究人群和同類及其他類藥物的相關信息，確定單葯治療持續時間。在初治患者中證明安全性和抗病毒活性後，可酌情在經治患者中開展相關的試驗。

藥物相互作用研究

DAA需要聯合用藥才能有效治療慢性丙型肝炎。應遵循相關指南，儘早開展相關研究，為臨床研究和臨床實踐中採用聯合用藥治療方案提供支持。

在進入Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗前，應該完成擬定聯合給藥方案中各藥物間相互作用研究。建議開展與影響CYP3A4和轉運體活性的藥物進行藥物相互作用研究。根據研究藥物的目標適應症人群，適時開展與其他可能合併用藥的藥物相互作用研究。

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探索性試驗

Ⅱ期臨床試驗階段探索的內容廣泛。應以不同劑量和治療持續時間對多種不同DAA聯合用藥（均為試驗用藥物或已批准藥物 試驗用藥物）進行比較研究，探索最佳聯合用藥方案。如果研究藥物參考同類已上市藥物設計給藥方案，應提供完整的依據（包括臨床前研究和Ⅰ期臨床研究）。

由於受作用機制、受試者人群、HCV 基因型、可用治療選擇等因素影響，口服DAA聯合用藥方案的Ⅱ期臨床試驗設計存在較大差異。申辦方可進行靈活的試驗設計，也可以採用建模的方法，但應在方案中說明並提供相應的依據，並提前與監管機構進行溝通交流。

Ⅱ期臨床試驗應納入慢性HCV感染患者的代表性人群，這些人群包括，但不限於初治、既往聚乙二醇化干擾素α/利巴韋林治療失敗患者、既往DAA治療失敗患者和代償性肝硬化患者。Ⅱ期臨床試驗納入這些人群將有助於Ⅲ期臨床試驗樣本量計算和預期SVR率估計。同時探索性臨床試驗應獲得持續病毒學應答率（如SVR4和SVR12），為Ⅲ期臨床試驗選擇適當的藥物治療方案和患者人群提供依據。

由於臨床試驗和臨床實踐中使用的HCV DAA越來越多，未來DAA經治患者數量也會增加。鼓勵申辦者研究和評價新的治療方案，以解決經治患者未被滿足的臨床需求。完成某DAA聯合用藥治療方案的完整療程但未實現SVR的患者可能尤其難以治療。造成既往DAA聯合用藥治療失敗的宿主和病毒因素很多，例如肝硬化、免疫系統對HCV清除不佳、高基線HCV RNA水平、藥物暴露量不足、依從性不佳、耐受性不佳或藥物耐藥性等。

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確證性臨床試驗

確證性臨床試驗的目的是在探索性試驗的基礎上，在目標人群中進一步確證臨床獲益的情況，為上市提供充分數據。經DAA方案治療失敗的患者構成了新的具有臨床需求的患者群體，由於該類受試人群的有效性數據有限，目前尚不能對上述目標人群的臨床試驗設計給出具體指導性意見。以下內容主要針對初治或者未經DAA方案治療的患者。

試驗設計

對於初治患者或未經DAA治療的患者，推薦首選隨機、盲法、陽性對照的非劣效或優效試驗設計。鑒於目前已批准的DAA在大部分基因型可獲得90%以上的SVR，因此推薦非劣效設計。但對於部分基因型，例如基因3型，目前DAA治療的有效性還有進一步提升的空間，也可採用優效設計。

另一種試驗設計為延遲啟動的安慰劑對照試驗設計，此類試驗應排除需要立即治療的患者。在這種設計中，患者隨機分至DAA治療組或安慰劑組，在預期的治療持續時間內接受治療。第一階段治療結束時，隨機分至安慰劑組的患者轉而接受DAA治療。延遲治療設計的目的在於獲得比較性安全性數據，主要有效性終點還是與HCV推薦治療方案的歷史參考值進行比較。應注意入排標準，如受試者選擇、患者基因型、基線病毒情況等與既往歷史對照的一致性。

目前已進行中的採用單組目標值法設計的臨床試驗仍可接受，需注意入排標準與既往歷史對照研究的一致性，而且需要特別關注安全性數據的收集。

對照的選擇

如果採用陽性對照的非劣效設計，陽性對照首選已批准上市的同作用機制的DAA或組合；在沒有相同作用機製藥物批准上市（或不可獲得）的情況下，可選擇不同作用機制的DAA或組合作為陽性對照，但應為當前臨床標準治療方案。

非劣效界值與目標值

對於非劣效設計，某一非劣效界值並不適用於所有的研究，需在臨床試驗啟動前對非劣效界值的選取進行分析探討，可與監管機構進行討論。通常根據既往陽性對照藥物與安慰劑比較的絕對療效來確定非劣效界值M1，再結合臨床意義確定非劣效界值M2，具體可參照相關技術指導原則。

對於與歷史對照進行比較的試驗設計，其目標值應採用雙側95%置信區間來評判，因為納入的受試人群、基因分型、基線病毒情況等因素不同，其目標值也不是固定的，應根據研究的具體情況進行分析，可與監管機構進行討論。

終點指標

對前期大量臨床研究的匯總分析顯示，SVR12可預測SVR24，因此推薦將SVR12作為臨床研究的主要終點指標，但應在臨床試驗中繼續對SVR12和SVR24結果間的一致性進行評估，特別是研究新DAA類藥物和藥物聯合治療方案時。

樣本量

確證性臨床試驗的樣本量應符合統計學要求，同時也應能獲得充分的安全性數據。如研究的受試者包括少見的基因型，也應收集一定的有效性信息，以支持其療效。

特殊人群

鼓勵早期進行特殊人群的研究，特別是進行老年人、肝硬化受試者的葯代動力學研究，以便這類特殊人群能被納入II/III期臨床試驗，獲得更多的有效性和安全性信息。建議在確證性試驗中進行群體葯代動力學研究，探索發現影響藥物體內暴露水平的各種因素，並結合相應安全有效性信息進行綜合分析評價，為上市後複雜人群的治療提供幫助。

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