2項病毒學項目榮獲2018年國家科學技術獎

2018年國家科學技術獎勵大會 於昨日（8日）上午在北京隆重舉行。國家科學技術獎每年評審一次，2018年度國家科學技術獎共評選出278個項目和7名科技專家。其中，國家最高科學技術獎2人；國家自然科學獎38項，其中一等獎1項、二等獎37項；國家技術發明獎67項，其中一等獎4項、二等獎63項；國家科學技術進步獎173項，其中特等獎2項、一等獎23項、二等獎148項；授予5名外籍專家中華人民共和國國際科學技術合作獎。

其中，2項病毒學項目榮獲獎項。中科院武漢病毒所石正麗研究員領銜的「中國蝙蝠攜帶重要病毒研究」項目榮獲國家自然科學獎二等獎，中國農科院哈爾濱獸醫研究所馮力研究員領銜的「豬傳染性胃腸炎、豬流行性腹瀉、豬輪狀病毒三聯活疫苗創製與應用」項目榮獲國家技術發明獎二等獎。

項目名稱：中國蝙蝠攜帶重要病毒研究

中國科學院武漢病毒研究所石正麗等針對新發傳染病防控領域的重大需求，以我國蝙蝠攜帶的 SARS 樣冠狀病毒等重要病毒為研究對象，全面、系統地開展了我國蝙蝠攜帶病毒的分子流行病學、新病毒發現與鑒定、跨種傳播機理等方面的研究，並取得了重大突破，獲得多項原創成果。最重要貢獻包括證實蝙蝠是SARS 冠狀病毒的自然宿主，為 SARS 的動物溯源提供多個重要證據；首次在我國蝙蝠體內檢測到烈性病毒尼帕病毒和埃博拉病毒抗體；發現腺病毒、圓環病毒等遺傳多樣的新型蝙蝠病毒等，其中關於 SARS 病毒溯源的代表性研究成果發表在 Nature、Science 等頂級學術期刊上。此項研究開創了國內系統研究蝙蝠病毒的先河，對動物源新發病毒病原學、新病毒發現等研究方向的發展起到了積極推動作用。該研究團隊也成為國際上蝙蝠病毒研究領域最有影響力的實驗室之一。

基於該項目所取得的高水平成果及其產生的國際影響力，該項目獲得 2018年國家自然科學獎二等獎。

項目簡介： 蝙蝠是多種新發病毒性傳染病病原的自然宿主，針對蝙蝠攜帶的病毒進行主動監測，發現、鑒定對人類健康存在潛在威脅的已知病毒或新型病毒，對預防和控制新發傳染病的暴發具有重要意義。該項目研究集中在蝙蝠攜帶重要病毒的病原學、分子流行病學與感染機理等領域。主要科學發現包括：（1）持續多年開展 SARS 病毒的動物溯源研究，發現遺傳多樣的蝙蝠 SARS 樣冠狀病毒 ，並首次從蝙蝠中分離到一株與 SARS 病毒高度同源的 SARS 樣冠狀病毒，為 SARS 的蝙蝠起源提供了直接而有力的證據。在細胞水平上對多株 SARS 樣冠狀病毒的受體利用情況進行了分析，證實 S 基因與 SARS 病毒高度相近的蝙蝠 SARS 樣冠狀病毒可利用與 SARS 病毒相同的人類細胞受體，對人具有潛在致病性。（2）開展了蝙蝠源烈性病毒的流行病學調查，建立了尼帕病毒和埃博拉病毒的核酸與血清學檢測技術，並在蝙蝠血清中檢測到這兩種病毒的交叉抗體，提示我國蝙蝠存在與這兩類烈性病毒相關的病毒感染情況，應重視此類病毒引起疾病的預防。（3）在我國食蟲蝙蝠腸道樣本中發現大量新型昆蟲病毒和哺乳動物病毒，並在蝙蝠體內檢測到遺傳多樣的腺病毒、圓環病毒等 DNA 病毒，進一步證實蝙蝠是多種病毒的自然宿主。綜上所述，該項目揭示了 SARS 病毒的蝙蝠起源與生態傳播鏈，為蝙蝠來源的新發傳染病預防提供了重要依據，極大地豐富了有關蝙蝠病毒生態分布、遺傳多樣性與進化規律的新知識，形成了系統的原創性成果。該項目的 8 篇代表性論文發表在 Nature、Science、Emerging InfectiousDiseases、Journal of Virology 等雜誌上，平均影響因子為 13.066，被權威刊物Nature、Science、Lancet、PNAS 等 SCI 他引 940 次。項目成果受到國際同行的廣泛認可與高度關注，被 National Geographic、科學網等國內外知名科學媒體報道，被 Nature Reviews Microbiology 推薦為亮點論文。該項目相關研究於 2017年獲湖北省自然科學獎一等獎（已公告）。代表性論文於 2006 年和 2014 年分別榮獲湖北省自然科學優秀學術論文一等獎和特等獎。鑒於其取得的重要科學成果，石正麗研究員於 2006 年被中國科學院授予「先進工作者」稱號，2014 年獲「湖北省有突出貢獻中青年專家」榮譽稱號。

客觀評價：本項目代表性論文於 2013 年 11 月在頂級學術期刊 Nature 上發表，首次報道了從蝙蝠體內分離到的與 SARS 冠狀病毒高度同源的 SARS 樣冠狀病毒，產生了重大國際影響，引起了學術界和公眾的廣泛關注。2013 年 12 月出版的 NatureReview Microbiology 雜誌以「SARS-CoV ancestor found in Chinese bats（中國蝙蝠中發現 SARS 冠狀病毒祖先）」為題，將該論文推薦為亮點論文。推薦文章突出了該論文科學發現的重點：「該研究從中華菊頭蝠中分離到的新型 SARS 樣冠狀病毒比之前發現的所有蝙蝠 SARS 樣冠狀病毒都要接近 SARS 病毒，與 SARS 病毒的全基因組序列相似度高達 95%，且在受體結合區高度一致。該病毒可使用和SARS 病毒相同的受體——人 ACE2 分子，表明其可能具備直接感染人的能力。該研究為 SARS 病毒的蝙蝠起源給出了強有力的證據。」文章發表後，多家國際知名媒體相繼對該研究發現進行了報道與評述。2013年 10 月 30 日，美國《National Geographic》在報道中援引了 2003 年首先鑒定出SARS 病毒的美國病毒學家 Thomas Ksiazek 的話：「這項發現是引人注目的，他們第一次從蝙蝠中分離到了類似 SARS 的病毒，這證明了一切。」報道指出，由於此前發現的蝙蝠 SARS 樣病毒均不能使用 SARS 病毒的細胞受體，一部分學者對 SARS 起源於蝙蝠一說一直持懷疑態度，然而本發現徹底推翻了這些懷疑，是迄今為止關於 SARS 的蝙蝠起源的最強證據。BBC News 網站也刊登了題為「Bat virus clues to origins of SARS」 的報道。報道指出，本研究為揭示 SARS 的起源提供了充足證據，在新發病毒溯源研究方面做出了典範，具有重大意義，它使得我們可以了解未來新發傳染病可能從哪裡出現，了解未來我們可能受到哪些病毒的威脅，繼而採取有效措施防止疾病的暴發。在 Science/AAAS 題為「Bat May Be Carrying the Next SARS Pandemic」的報道中，擁有多年蝙蝠病毒和新發病毒研究經驗的德國波恩大學知名病毒學家Christian Drosten 指出，該研究結果表明 SARS 樣冠狀病毒與最近發生的 MERS冠狀病毒有類似之處，兩者都可以感染多個物種來源的細胞，這也說明蝙蝠攜帶的冠狀病毒較之其他冠狀病毒更容易發生跨種傳播，了解蝙蝠冠狀病毒的這一特徵對我們預測、預防下一場類似 SARS 的疫情暴發很有意義。

加拿大 Toronto Star 新聞網站在報道中援引美國國立衛生研究院（NIH）病毒學家 Vincent Munster 博士的話：「這是一項重大發現，它解決了 SARS 暴發後遺留下來的最後一個難題。」美國加州大學戴維斯分校在其新聞網站上指出，這項研究發現反映了在新發傳染病的熱點地區針對攜帶病原的高風險野生動物種群開展重要病毒的監測研究對疾病的預測、預防與應對具有重要意義。

項目名稱：豬傳染性胃腸炎、豬流行性腹瀉、豬輪狀病毒三聯活疫苗創製與應用

本項目針對豬傳染性胃腸炎病毒（TGEV）、豬流行性腹瀉（PEDV）、豬輪狀病毒（PoRV）感染引起的豬病毒性腹瀉疫情，開展了豬腹瀉病原學調查，明確了TGEV、PEDV、PoRV是我國主要的腹瀉病原，三種病毒混合感染普遍，確定了G5型為PoRV的優勢基因型；突破弱毒培育及生產工藝等技術瓶頸，培育了PoRV弱毒疫苗株，創製了針對我國豬病毒性腹瀉混合感染現狀的TGEV、PEDV、PoRV安全、有效的三聯活疫苗；創製了敏感特異TGEV、PEDV、PoRV抗原、抗體診斷配套技術，抗原分子診斷技術能夠區分TGEV、PEDV強弱毒株。獲國家二類新獸葯註冊證書1項、國家授權發明專利2項、農業行業標準2項、臨床批複文件1項、發表論文16篇（其中SCI 6篇）；疫苗轉讓7個生物製品企業，合同金額1.0億元；疫苗上市後，在全國25個省區推廣應用，直接產值5400萬元，其經濟效益與社會效益均顯著。

因貢獻突出，社會經濟效益重大，該項目獲得2018年度國家技術發明獎二等獎。

成功：源自於近30年的堅守與執著

20世紀五十年代，豬傳染性胃腸炎就在我國出現，七十年代，豬流行性腹瀉和豬輪狀病毒在我國豬群中出現。由於當時生豬產業規模小，並沒有引起人們的注意。但是哈獸研的老一輩科學家很早就開始關注這一生產實際問題，1976年就開始啟動了相關的研究。1991年，剛剛大學畢業的馮力加入有著悠久研究歷史的中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所豬消化道傳染病研究室，從此開啟了努力拚搏，傳承夢想的科研征程。面向行業需求，解決重大問題，一直以來都是馮力及其團隊秉持的科研原則。剛入哈獸研工作的馮力一頭扎進這場沒有硝煙的防控戰爭，與老一輩科學家一起開展了病原學、診斷技術及防控技術的研究，也歷練了科研素質和科研才能。進入二十世紀世紀，隨著生豬產業的發展，腹瀉疫病混合感染問題越發嚴重。馮力研究員作為一直以來深耕在科研與生產一線的豬病專家，憑藉多年積累的豐富經驗和敏銳的科研眼光，鎖定豬傳染性胃腸炎病毒、豬流行性腹瀉病毒和豬輪狀病毒三聯活疫苗作為研究目標。在三種病毒中，有兩種冠狀病毒，其血清型單一，但是輪狀病毒血清型眾多，中國流行情況如何，必須先摸清楚，疫苗的研發才能有的放矢。為了了解疫情，掌握豬腹瀉病的流行和感染狀況，摸清輪狀病毒優勢基因型，馮力和他的團隊從南海之濱到北國的塞外，從茫茫戈壁到無垠草原，哪裡有豬群發生腹瀉，哪裡就有他們的身影。他們克服養豬場都建在遠離城市的農村或山區，交通極不方便的困難，跋山涉水，深入疫情發生地開展流行病學調查，明確了三種病毒是我國主要腹瀉病原，在眾多的豬輪狀病毒基因型中，G5型為優勢基因型。明確了引起腹瀉的主要病因，就為疫苗的研發提供了堅實有力的科學依據，猶如一座燈塔，照亮了前行的方向。明確了方向和目標，並不意味著成功，前行的路上還布滿荊棘。科研本來就沒有一條可以複製的道路可走。

在「豬傳染性胃腸炎、豬流行性腹瀉、豬輪狀病毒三聯活疫苗創製與應用」項目攻關中，他們遇到的第一個難題就是腹瀉相關病毒的分離培養。馮力舉了個例子，從1978年開始，全世界的科學家都在探索如何能使豬流行性腹瀉病毒適應細胞。「適應細胞是什麼概念呢？病毒可以在豬體內繁殖，導致豬只發病，而研發活疫苗，必須讓病毒在體外細胞進行繁殖，全世界科學家投入10年的時間，在1988年才把這個難題解決掉，可想而知病毒的分離有多難。但再難也要做，因為分離不出病毒，後續的所有工作都無法進行。」馮力說。

當夜幕已經布滿繁星，馮力實驗室的燈光依舊亮著，那是馮力和他的團隊在討論實驗方案。千百次的失敗，不同方案的探索，他和他的團隊解決了一個又一個難題。成功分離三種病毒後，如何既達到病毒致弱的效果，又能保證它的免疫原性不受影響呢？這是馮力團隊遇到的第二個難題。他們根據病原在本動物上抗原性得以恢復的原理，採取了固相病毒蝕斑克隆和豬體交替傳代的技術，解決了這個難題。對於操作過程，馮力做了簡單描述：「病毒回到豬體，它的抗原性會恢復，只有反反覆復地從細胞到豬體，再從豬體到細胞這樣交替致弱，才能既保證病毒的致弱性、安全性，又保證它的免疫原性，找到那個最合適的平衡點。」

隨著研究的深入，難題一個個接踵而至。原來病毒都是在原代細胞中培養，後續他們發現原代細胞有好的一面也有不好的一面。不好的是，疫苗生產不穩定，另外容易引起外源病毒的污染，如果檢驗環節沒做好，投放到市場上甚至會造成潛在的生物安全隱患。考慮到這些，在培養病毒時，他們採用傳代細胞系完全代替原代細胞系。這項工作說起來簡單，做起來就沒有那麼輕鬆，什麼樣的細胞系，既要滿足無「三致」還要保證病毒的高效繁殖，科研人員可以全面監控細胞的各個指標，如支原體、黴菌、真菌污染等情況，全面保證細胞的純凈和安全。馮力形容，病毒的繁殖就像種莊稼一樣，只有把它種在肥沃的土地上，才能長出優質的果實。回到病毒培養上，就是只有選出純凈而且狀態好的細胞才能使病毒有效的繁殖，不受其他因素的干擾。

馮力介紹，三聯活疫苗不是單單把三個病毒混在一起那麼簡單，為保證三個病毒混在一起效果不打折，在如何提高效價方面他們也投入了大量的精力。除此，在疫苗株與野毒株的區分，包括檢驗工作上他們同樣也遇到了很多難題，但逢山開路、遇水搭橋，難點被他們一一解開了。

通過堅持不懈的攻關，他們發明了適應傳代細胞系的安全性高、免疫原性好，具有獨特分子標記的弱毒株，攻克了三種豬腹瀉病毒難以適應細胞、致弱過程中免疫原性減弱、強弱毒株難以區分的世界性難題。通過篩選敏感傳代細胞系，優化等輔助因子使病毒成功適應細胞。在病毒致弱過程中，採用敏感細胞系和未吃初乳仔豬交替繼代，結合固相病毒蝕斑克隆及全基因組測序等技術，優選安全性高、免疫原性好的克隆株，獨創了豬腹瀉病毒分離致弱體系，發明了安全、穩定、免疫原性好並具有獨特分子標記三種弱毒株，為三聯活疫苗的創製及產業化生產奠定了關鍵性基礎。除此之外，他們創建的傳代細胞系替代原代細胞系的生產新工藝，突破了原代細胞培養過程中外源病毒污染難以控制的技術瓶頸，能降低生產成本約2/3，為疫苗製造與檢驗規程及質量標準的制定提供了新路徑。

應用：助力養豬業健康發展

2014年，為了將這項科研成果儘快應用到生產實際，馮力和他的團隊，深入到基層，開展豬病毒性腹瀉防控知識合技術的宣傳，手把手的將技術教給養殖戶和技術員。目前三聯活疫苗已推廣到我國除台灣、香港、澳門以外的所有省、市、自治區，已推廣2560萬頭份，免疫覆蓋仔豬1.54億頭，對三種病毒混合感染引起的腹瀉防控收到了很好的效果，斷奶仔豬數得到了提升，達到了一針免疫防控三種疫病的效果。同時因為減少了免疫次數，降低了免疫勞動強度，減少了免疫應激，極大的方便了免疫接種，受到使用者的一致好評。 因防控效果顯著，三聯活疫苗產品曾被南方報業傳媒集團評價為「2016中國生豬產業榜年度最受關注新產品」。因貢獻突出，項目成果相繼獲得國家發明專利2項；國家二類新獸葯證書1項；黑龍江省技術發明獎一等獎1項，中國專利優秀獎1項，中國農業科學院傑出科技創新獎1項；制訂行業標準2項；發表文章百餘篇，並被Nature等雜誌引用，極大地推動了國內外三種腹瀉病防控理論與技術體系的豐富和完善。

來源：新華網、中科院武漢病毒所、中國農科院哈爾濱獸醫研究所

本期編輯:vetjamie

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