30年謎團被破解！科學家搞清阿茲海默病關鍵蛋白作用

　　來源：學術經緯

　　在罹患阿茲海默病的患者大腦中，存在許多β澱粉樣蛋白沉積。它究竟是阿茲海默病的因還是果？目前學界還有許多爭論。但毫無疑問，這種蛋白在阿茲海默病中扮演了重要的角色。

▲大腦里還有許多謎團等待我們去解決（圖片來源：Pixabay）

　　那麼，這種蛋白是從哪裡來的呢？早在30多年前，科學家們就找到了源頭——在第21號染色體上，存在一條神秘的基因，它編碼的正是「澱粉樣前體蛋白」（amyloid precursor protein，縮寫APP）。這條長長的蛋白在體內會被切成好幾段，其中的一段會最終導致β澱粉樣蛋白沉積。

　　說這條基因神秘，原因在於我們對它的無知。距離人們發現APP基因，已經過去了30多年的時間。然而關於APP蛋白的具體功能，我們卻依然不得而知。這也不禁讓科學家們發出疑問：和阿茲海默病相關的這一關鍵蛋白，究竟有著怎樣的生理功能？

　　這一謎團在今日終於被解開。來自比利時VIB研究所的科學家們發現，APP在大腦中，居然還存在特定的受體。而兩者的結合，對神經突觸有著潛在的益處。這項重量級的發現，也在今日發表在了頂尖學術期刊《科學》上。《科學》雜誌還特地對其進行專題報道，並在報道中指出該研究「可能為治療阿茲海默病打開了新天地」。

▲本研究發表在了《科學》雜誌上，並在同期得到了專題報道（圖片來源：《科學》）

　　也許有讀者朋友會問，APP發現都已經30多年了，為啥功能一直沒有得到探明？這不能怪科學家們不努力，要怪就只能怪APP太複雜：這種蛋白質會被切成許多不同的片段，而每個片段都有不同的功能。有時，不同的片段之間還有截然相反的作用，讓人難以解讀實驗結果。此外，有幾個蛋白質和APP很類似，也讓我們難以對其進行區分。

　　但科學家們還是捕捉到了APP蛋白的許多蛛絲馬跡，比如我們知道，它可能在細胞外會執行一些生理功能。「我們知道澱粉樣前體蛋白會將自己釋放到細胞外執行某種功能，」本研究的第一作者Heather Rice博士說道：「為了理解它的功能，我們需要尋找在細胞表面和它結合的蛋白。」

▲本研究的第一作者Heather Rice博士（圖片來源：VIB研究所）

　　研究人員們將注意力放在了成人的海馬體中，這是和記憶相關的一個重要區域。研究表明，海馬體神經元的突觸前端會分泌一類APP（APPsα）。而它們會與一種叫做GABABR1a的神經受體相結合，對突觸功能起到抑制性的效果。

　　後續的研究表明，這種結合具有特異性。一些與APP結構類似的蛋白，就無法順利與GABABR1a結合。深入研究後，科學家們發現，APP的結合依賴於一段由17個氨基酸組成的多肽片段。人工合成的這個多肽片段，就足以和GABABR1a相結合，並抑制神經元的活性。

▲本研究的圖示（圖片來源：《科學》）

　　到目前為止，科學家們所做的發現，是闡明了APP的作用，解決了30多年來的一個未解之謎。但這和阿茲海默病有什麼關係呢？為什麼《科學》的專題報道中，還要特地提「可能為治療阿茲海默病打開了新天地」呢？

　　原來，GABABR1a對維持穩定的突觸可塑性非常重要。之前的一些研究表明，在阿茲海默病患者中，這些可以分泌到細胞外的APP蛋白水平會出現紊亂，從而可能破壞神經網路的穩態。此外，這些APP的蛋白水平越低，患者的記憶力表現也就越差。這往往發生在阿茲海默病癥狀出現之前。而上文中提到的那個由17個氨基酸組成的多肽，就可以結合GABABR1a。理論上說，它有望恢復神經系統的穩態，起到保護作用。

　　正如《科學》的報道所言，「這可能在阿茲海默病患者中，帶來保護突觸功能，甚至重塑突觸功能的新方法！」

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