盤點那些越來越不罕見的「罕見病」

經常瀏覽新聞的人，可能會有這種感覺：成天有罕見病發生的報道，罕見病怎麼這麼不罕見？

所謂罕見病，即非常少見的疾病。各國的疾病種類不盡相同，對罕見病的界定標準也存在差異。在歐洲，發病率低於1/2000，即可稱為罕見病；美國根據發病人數進行區分，如果一種疾病的總患者數少於20萬，就算罕見病；在我國，北京醫學會對罕見病下的定義是，患病率在0.1‰~0.65‰之間的疾病。[1]

0.1‰就是萬分之一，看起來似乎完全不用擔心，然而，因為我國人口基數巨大，罕見病其實不算特別罕見。

分泌性乳腺癌

據媒體報道，12月5日，山東出現一位特殊的乳腺癌患者。說「特殊」，一是因為患者歲數小，只有三歲，二是因為乳腺癌類型罕見，屬於分泌性乳腺癌（secretory carcinoma , SC)，全球只有三例。

新聞圖片（圖片來源：搜狐）

其實，這些報道有「標題黨」的嫌疑，所謂「全球第三例」，不是說全球一共出現過三例分泌性乳腺癌，而是三歲就患病的，這是第三次發現。

跟大多數癌症一樣，乳腺癌與基因損傷密不可分；相對而言，中老年人的基因更「古老」一些，經歷的創傷更多。因此，乳腺癌常常發生在45～55歲的婦女身上。[2]

1966年，國外學者McDivitt報道一個非常年輕的乳腺癌病例。[3]患者的腫瘤細胞內部，存在大量大小不等的囊泡；腫瘤細胞之間則互相連接成海綿狀，形成許多微小的腔隙。不管是囊泡還是腔隙，都意味著富含分泌物，以至於有些患者會分泌乳汁，這正是「分泌性乳腺癌」這一名稱的由來。[4]

分泌性乳腺癌（圖片來源：pathologyoutlines）

最初發現的分泌性乳腺癌患者，多是兒童，因而，這種病一度被稱為幼年型乳腺癌。不過，隨後的研究顯示，它主要發生於成年人身上，發病中位年齡是25歲，占所有乳腺癌的萬分之三。

目前認為，分泌性乳腺癌可能是一種跟基因改變有關的疾病，值得慶幸的是，它很少出現轉移，術後複發的病例也不多，而且發病年齡越小，預後越好。

血友病

12月4日，國家藥品監督管理局批准了一種新葯，艾美賽珠單抗注射液（Emicizumab Injection），用於治療血友病A（Haemophilia）。

要想認識血友病，必須先了解一下人體的凝血機制。正常的凝血過程，大致可以分為兩步。第一步，激活。血液中存在許多凝血因子，一旦遇到異物（比如玻璃）或者暴露於空氣中（血液流出體外），它們就會被依次喚醒。偵查員喚醒前線將領，前線將領又把情況彙報給軍團指揮官，層層傳遞、不斷擴散。在這個過程中，凝血因子VIII最為特殊，它不是普通的傳令兵，而像是一台計算機，可以加速喚醒，把凝血因子IX與凝血因子X對話的速度，提升20萬倍。

第二步，應對。凝血酶相當于軍團指揮官，它被喚醒以後，一方面會直接指揮前線官兵、穩固防線（生成凝血物質），另一方面，通過計算機（凝血因子VIII）呼叫臨近兵團的支援。[5]

凝血過程

由此可以看出，凝血因子是正常凝血過程中必不可少的一環。血友病屬於遺傳病，患者天生缺乏凝血因子。一旦出現外傷，就會血流不止。缺少凝血因子VIII，稱之為血友病A，缺少凝血因子IX，稱之為血友病B。其中，又以前者多見，占所有血友病的80%以上。

傳統上，可以為他們注射外源性的凝血因子VIII，每周兩到三次，使體內的凝血因子VIII達到足夠凝血的程度。不過，有些血友病A患者（約1/3），存在凝血因子VIII抵抗，即使注射了也沒什麼用。

艾美賽珠是一種人工合成的物質，它就像膠水一樣可以把凝血因子IX和凝血因子X黏合到一起，既起到了凝血因子VIII的作用，又不會引起抵抗反應。[6]

艾美賽珠作用機理[6]

多發性硬化

10月份，《地獄男爵》的女演員塞爾瑪·布萊爾坦承，自己患上了多發性硬化（Multiple Sclerosis）。

塞爾瑪·布萊爾（圖片來源：imdb）

其實，只要稍微留意一下，就會發現許許多多跟多發性硬化有關的報道。比如，隨著發病率的上升，各大製藥巨頭都在押寶多發性硬化新葯；比如，前不久的基因編輯嬰兒事件後，有學者指出，CCR5基因可能會影響多發性硬化患者的存活率。

多發性硬化，不是硬化，而是多發性神經損傷。

神經元與樹非常相似，都有主幹（軸突）和枝葉（樹突），不少還有樹皮（髓鞘）。常言道，樹怕傷皮。樹皮受損，根部吸收的營養物質無法向上運輸，樹便可能枯死。而髓鞘，論重要性絕不亞於樹皮。首先，髓鞘含有大量的脂質，可以為神經提供保護，其次，髓鞘可以輔助神經信號傳遞，既能控制傳遞的方向，又能加快傳遞的速度。

髓鞘的作用[7]

有些時候，免疫系統在遺傳、感染等刺激下出現異常，好壞不分、瘋狂攻擊髓鞘，使得原本光滑的髓鞘，看起來疙疙瘩瘩，跟硬化了似的，這就是多發性硬化。患者可能出現麻木、疼痛、視覺障礙、運動異常等多種表現。[7,8]

多發性硬化（圖片來源：medicinenet）

脊髓型肌萎縮

去年年初，疼痛挑戰基金會發布了《2018年中國罕見病調研報告》，調查顯示，所有罕見病中，脊髓型肌萎縮（Spinal muscular atrophy）是病例數最多的。

中國罕見病分布[9]

我們進行的每一項運動，不管是寫字、打球還是逛街，都離不開神經的指揮。大腦將命令下達到脊髓，脊髓又進一步轉接，調控肌肉進行相應的收縮或舒張。由此推理，一旦脊髓中的運動神經發生退化，患者就可能出現運動異常，肌無力、肌萎縮，嚴重時，可因呼吸肌「罷工」而死亡。

運動命令的傳導（圖片來源：togetherinsma-hcp）

之所以如此，是因為缺乏一種蛋白質——SMN蛋白質。

SMN蛋白質由SMN基因合成，SMN基因分為兩類，一類是SMN1，屬於主力，合成人體所需的絕大多數SMN蛋白質；另一類是預備役，SMN2，只負責合成大約10%～15%的SMN蛋白。SMN蛋白分布十分廣泛，對神經遞質的釋放、神經元的代謝，都有著重要作用，是神經元的關鍵調控因子之一。[10]

SMN基因與SMN蛋白[11]

脊髓型肌萎縮患者，先天缺乏SMN1基因，導致體內SMN蛋白不足。不過，SMN2基因與SMN1基因十分相似，現在已經有了靶向藥物，增加患者體內的SMN2基因拷貝，基因多了，蛋白質表達量上升，肌肉萎縮的癥狀便會緩解。

罕見病的不罕見體現在兩個方面：一是種類，全球已經鑒定出7000餘種；二是絕對數量，據估計，國內大約有1800萬患者，[12]平均而言，每棟樓里都有一個。

罕見病的罕見，則是針對醫生、製藥企業、普通人群而言的。因為發病率低，醫生可能會誤診，製藥企業可能因無利可圖、不願生產相應的藥物。2018年，國家衛生健康委員會聯合科技部、國家葯監局等部門，制定了一份特殊的名單。名單分為兩欄，一欄羅列了121種罕見病，另一欄則針對每種罕見病，推薦了具備診治能力的醫院。121比之7000，當然不算多，但也是可貴的進步。

罕見病目錄和對應機構[13]

作為普通人，能做的其實並不多——瀏覽相關新聞時，適當查閱科普資料、減少對罕見病人的誤解，就算是盡一份心意了。

參考文獻

[1] 張抒揚徐昊鵬 朱翀 弓孟春. 中國罕見病研究的現狀與未來[J]. 協和醫學雜誌, 2018, 9(01): 5–9.

[2] 謝幸苟文麗. 婦產科學[M]. 人民衛生出版社, 2013.

[3] MCDIVITT R W, STEWART F W. Breast carcinoma in children[J]. JAMA, 1966, 195(5): 388–390.

[4] 丁華野, 皋嵐湘. 特殊類型乳腺癌[J]. 診斷病理學雜誌, 2000, 7(1): 6–9.

[5] 朱大年, 王庭槐. 生理學[M]. 人民衛生出版社, 2013.

[6] OLDENBURG J, MAHLANGU J N, KIM B等. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(9): 809–818.

[7] What is Multiple Sclerosis[R]. MS Society, 2016.

[8] 呂傳真, 李振新, 張華等. 中國多發性硬化及相關中樞神經系統脫髓鞘疾病的診斷和治療專家共識 (草案)[J]. 中華神經科雜誌, 2006, 12: 025.

[9] 2018罕見病調研報告[R]. 病痛挑戰基金會，香港浸會大學，華中科技大學, 2018.

[10] BOWERMAN M, BECKER C G, Yá?EZ-MU?OZ R J等. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond[J]. Disease Models & chanisms, 2017, 10(8): 943–954.

[11] BURGHES A H M, BEATTIE C E. Spinal Muscular Atrophy: Why do low levels of SMN make motor neurons sick?[J]. Nature reviews. Neuroscience, 2009, 10(8): 597–609.

[12] 知識分子-虎嗅網. 中國罕見病患者逾千萬，困境依舊[EB/OL]. 虎嗅網, [2018-12-17]. https://www.huxiu.com/article/246838.html.

[13]罕見病推薦醫院目錄出台[EB/OL]. [2018-12-21]. http://www.jksb.com.cn/html/news/hospital/2018/1206/130817.html.

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