研究發現線粒體調控細胞中蛋白質穩態的新機制

生物體中蛋白質和線粒體的質量控制對細胞基本活力的維持至關重要。細胞中的蛋白質穩態主要通過分子伴侶蛋白系統與兩個蛋白水解系統，即泛素-蛋白酶體系統和自噬-溶酶體系統的協調運作來維持。作為細胞的能量和代謝中心，線粒體具有相對獨立的質量控制系統，包括分子水平的氧自由基清除系統、分子伴侶蛋白系統和蛋白酶系統以及細胞器水平的融合/分裂機制和線粒體自噬機制等。蛋白質穩態的失衡和線粒體的功能障礙是衰老和衰老相關疾病發生的重要因素，二者的發生可能互為因果，但它們之間相互聯繫的具體機制尚不清楚。

中國科學院動物研究所陳佺課題組的科研人員發現，定位於線粒體外膜的線粒體自噬受體蛋白FUNDC1能夠與定位於胞漿的分子伴侶蛋白HSC70相互作用。胞漿中損傷或錯誤摺疊的蛋白可通過該相互作用被募集到線粒體上，之後通過TOM-TIM複合體進入線粒體基質並被定位於基質的線粒體蛋白酶LONP1降解。當細胞中蛋白酶體的活性受到抑制時，FUNDC1與HSC70的相互作用增強，進入線粒體的非摺疊蛋白也相應增加。如果這些蛋白在線粒體基質中不能被及時清除，則會參與形成一種特異的多層膜結構。在線粒體分裂相關蛋白FIS1的參與下，這些多層膜結構會與線粒體網路分離並形成線粒體相關蛋白聚集體（Mitochondrion Associated Protein Aggregates, MAPAs）。MAPA不同於以往報道的Aggresome，其中含有來源於線粒體的蛋白，包括線粒體膜蛋白FUNDC1。FUNDC1可通過與LC3的相互作用介導MAPA的自噬性降解。由FUNDC1和HSC70介導的這條新途徑可以通過啟用線粒體自身的蛋白酶系統或線粒體自噬機制來幫助細胞維持蛋白質穩態，但是非摺疊蛋白在線粒體上的過度積累會損害線粒體的完整性、激活AMPK並導致細胞衰老的發生。所以這種由線粒體介導的蛋白質的補償性降解方式是以犧牲線粒體自身的正常功能以及細胞的健康和活力為代價的。這些研究結果在蛋白穩定失衡、線粒體功能障礙和細胞衰老之間建立了新的聯繫，為衰老及衰老相關疾病的發生原因提供了新的解釋，為這些疾病的治療和預防提供了新的理論指導。

該研究成果日前發表在EMBO Journal雜誌上。博士後李艷君是論文的第一作者，研究員陳佺和副研究員劉壘是論文的通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項資金、科學技術部國家重點研發項目、中科院前沿科學重點項目、中國博士後科學基金等資助。

動物所發現線粒體調控細胞中蛋白質穩態的新機制

來源：中國科學院動物研究所

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