續篇｜HER2+早期乳腺癌2018年度學術盤點來了！

不想錯過界哥的推送？

戳上方藍字「醫學界腫瘤頻道」關注我們

並點擊右上角「···」菜單，選擇「設為星標」

昨天看了國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授關於HR+早期乳腺癌的盤點（最最全面的乳腺癌2018年度學術盤點來了！| HR+早期乳腺癌篇）後，有沒有感覺收穫滿滿？今天讓我們來繼續了解2018年HER2+早期乳腺癌的研究進展，並請持續期待精彩續篇~

文丨馬飛 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

HER2+早期乳腺癌進展

四項關鍵研究確定了曲妥珠單抗輔助治療HER2+乳腺癌的1年治療標準，目前~70%的患者能夠達到10年無病生存，10年總生存達到~80%^[1]，如何進行優化治療是近幾年來探索的方向。

圖1 4項曲妥珠單抗輔助治療HER2+乳腺癌關鍵研究

1

PERSEPHONE研究和PHARE研究隨訪結果：HER2+乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療時長

■ PERSEPHONE研究

ASCO大會上公布的PERSEPHONE^[2]是一項在英國進行的隨機、多中心、III期臨床研究，觀察6個月曲妥珠單抗輔助治療是否非劣於12個月的標準治療。研究主要終點為無病生存（DFS，從診斷到第一次複發或任何原因導致的死亡），採用非劣效設計，預估12個月組4年DFS為80%，定義6個月組4年DFS與12個月組絕對差異小於等於3%即達到主要研究終點。

圖2 PERSEPHONE研究設計

研究共納入了英國152家中心的4089名HER2+早期乳腺癌患者，1:1隨機分組接受6個月或12個月的曲妥珠單抗治療。中位隨訪5.4年，12月與6月兩組4年DFS分別為89.8% vs 89.4%, HR為1.07（90% CI 0.93-1.24，P=0.01），研究達到了預設的非劣效終點。

圖3 PERSEPHONE研究中，DFS達到非劣效終點

安全性數據顯示在最開始入組的2500例患者中，6個月組心臟不良事件發生率低於12個月組，因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療的患者分別為4%和8%（P<0.0001）。PERSEPHONE成為首個曲妥珠單抗短療程達到陽性臨床研究。

■ PHARE研究7.5年隨訪結果

PHARE研究^[3]是第一個比較曲妥珠單抗6個月和12個月治療時長的多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究。採用非劣效性研究設計，預設的非劣效界值為1.15。主要終點：DFS，次要終點：總生存（OS）、無轉移生存（MFS）和心臟毒性。2013年首次分析了隨訪3.5年結果，曲妥珠單抗12個月組和6個月組2年DFS分別為93.8%和91.1%，HR為1.28，短療程沒有達到非劣效結果^[4]。

此次在SABCS大會上報告了PHARE研究隨訪7.5年的最終結果，主要終點DFS的HR為1.08（95%CI 0.93-1.25，P=0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI中。仍未能證明6個月曲妥珠單抗治療療效非劣於12個月。

圖4 PHARE研究7.5年隨訪結果

圖5 PHARE研究未能證明6個月曲妥珠單抗治療療效非劣於12個月

同樣是6個月短療程治療，PERSEPHONE研究獲得陽性結果，而PHARE研究是陰性。這兩項研究相似之處在於試驗設計相似、入組例數；接受的化療方案均以紫杉類、蒽環類方案為主；同為非劣效研究等。不同點在於入組人群有差異，PHARE研究和PERSEPHONE研究ER+患者分別為58%和69%；接受輔助含蒽環和紫杉類化療患者分別為74%和48%；淋巴結陰性患者分別為55%和59%，PHARE的入組人群更高危且輔助化療更強。同時，二者所預設的非劣效界值不同分別為1.15和1.29，以上的因素使兩個相似的研究結果不同。

此外，多項短周期研究的薈萃分析驗證了曲妥珠單抗1年的治療時長在DFS和OS均優於短周期研究^[5]。如何進一步探索縮短療程的人群未來將可能從探索低危人群亞組、風險比、生物標誌物和基因檢測等進一步嘗試。對低危人群優化早期HER2+乳腺癌的方式，降階化療已經獲得認可，APT研究7年隨訪顯示DFS達到93.3%，HR+和HR-的DFS分別為94.7%和90.7%^[6]，已經被NCCN指南據^[7]的推薦用於低危患者的方案，未來如何降低化療方案將是另一研究的方向。

圖6 ATP研究7年隨訪結果

2

KATHERINE改變臨床實踐，HER2+早期乳腺癌強化治療策略成為標準

APHINITY^[8]和EXTENET^[9]讓高危人群的推薦方案更新為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（PH）雙靶向和（或）曲妥珠單抗序貫1年來那替尼^[10]。

SABCS 2018年大會上公布的KATHERINE研究^[11]給了我們新的啟示。KATHERINE是第一個針對新輔助治療後仍有殘存病灶的HER2+乳腺癌進行優化治療的研究。納入1486名HER2+乳腺癌、術前完成規定的紫杉和曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療、術後病理證實乳腺或淋巴結有殘存病灶的患者，1:1隨機入組，分別接受14個周期的T-DM1或14個周期曲妥珠單抗治療。主要研究終點為無浸潤性疾病複發生存（iDFS，次要研究終點為包括第二原發非乳腺癌的iDFS、DFS、OS、無遠處複發間期（DRFI）、安全性和生活質量。

圖7 KATHERINE研究設計

入組人群中，25%患者的原發腫瘤為不可手術乳腺癌，約70%為HR+患者，46%為新輔助術後淋巴結陽性，~80%患者接受含曲妥珠單抗單靶向新輔助治療，~19%患者接受曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗。

中位隨訪41個月，T-DM1組3年iDFS為88.3%，曲妥珠單抗組iDFS為77.0%，兩組絕對差異為11.3%，HR為0.5（95% CI 0.39-0.64, P<0.0001）。亞組分析的數據也與主要研究終點一致。對於採用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗新輔助治療的人群，獲益趨勢與主要研究終點一致。目前由於OS數據還未成熟，期待長期隨訪結果。

圖8 KATHERINE研究T-DM1組和曲妥珠單抗組的iDFS

與曲妥珠單抗治療相比，T-DM1治療組因不良事件而停葯發生率略高，但與既往T-DM1的不良反應一致且總體可耐受。

這項研究將再次改變臨床實踐，HER2+乳腺癌患者可以從新輔助治療後的強化治療進一步提高獲益。

近幾年HER2+早期乳腺癌的治療策略不斷發生變化：

• 針對高複發風險的患者可採用帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和化療的方案，針對HR+高複發風險的患者可以選擇在完成1年曲妥珠單抗為基礎的方案後繼續應用來那替尼1年；

• 如果在新輔助後仍然未達到病理完全緩解的患者可以採用T-DM1的強化治療方案；

• 對於部分淋巴結陰性小腫瘤患者，可採用單周紫杉醇聯合1年曲妥珠單抗的降階治療方案，個體治療的選擇在HER2+早期乳腺癌的治療中得到了展示。

三陰性乳腺癌更多結果值得期待

三陰性乳腺癌（TNBC）是一類異質性較強的惡性腫瘤，因為缺少明確的靶點，目前化療作為主要的治療手段^[12]。近年來新輔助治療逐漸成為新葯研發的重要平台^[13]，多項針對TNBC的新葯臨床研究也相繼展開，包括PD-1/PD-L1抗體、鉑類和PARP抑製劑，也期待後續新的結果公布進而改變臨床實踐^[14]。

2018乳腺癌年度盤點文章

參考文獻

[1] Lancet 2017; 389: 1195–205；AACR; Cancer Res 2016;76(4 Suppl):Abstract nr S5-04.；J Clin Oncol 32:3744-3752.

[2] Helena Earl et al. ASCO 2018

[3]Xavier Pivot et al. SABCS 2018

[4] Pivot X et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.

[5] Alessandro Inno et al. Breast Cancer Research and Treatment 2018;SarojNiraula et al. Breast Cancer Research and Treatment 2018; Juanjuan Li etal. SABCS 2018

[6] Sara M. Tolaney et al. ASCO2017

[7]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

[8] Gunter von Minckwitz, M.D etal. N EnglJ Med 2017;377:122-31.

[9]Arlene Chan et al. LancetOncol2016; 17: 367–77

[10]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

[11] G. von Minckwitz et al. NEJM 2018; Charles E. et al. SABCS 2018

[12]KartikAysola et al.HereditaryGenet 2013; Kumar P et al. ArchGynecolObstet. 2016 Feb;293(2):247-69.

[13]Cortazar P et al.ClinAdvHematolOncol. 2015 Nov;13(11):755-61. ;Bardia A et al. Clin Cancer Res. 2013 Dec1;19(23):6360-70.

[14] Carsten Denkert et al. Lancet2017; 389: 2430–42; Nadia Harbeck et al. The Breast 34 (2017) S99eS103

專家簡介

馬飛教授

馬飛，主任醫師、教授、博士生導師。國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任。兼任國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會副主任委員、國家衛生健康委員會青創中心青年導師、中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會總幹事長、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主任委員、中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主任委員、中國醫促會乳腺癌青委會主任委員、北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會主任委員、中國抗癌協會乳腺癌青年委員會副主任委員、Cardio-Oncology等中英文雜誌編委等職。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

覺得好看，請點這裡

↓↓↓↓

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！