症性腸病新葯有哪些？
炎症性腸病為累及迴腸、直腸、結腸的一種特發性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。是慢性炎症性疾病，作為一種免疫失調性疾病，目前新葯多著重於免疫在IBD中的作用，即阻斷相關的免疫通路, 抑制腸黏膜免疫反應，以期緩解IBD病情。
1. 抗腫瘤壞死因子治療
抗TNF製劑主要包括英夫利西單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）、塞妥珠單抗（certolizumab）和戈利木單抗（golimumab）等。英夫利西單抗是人-鼠嵌合體IgG1單克隆抗TNF抗體，也是我國目前唯一獲批的IBD治療生物製劑，其臨床使用已有近25年的經驗。adalimumab是完全人源化的IgG1類單克隆抗TNF抗體，目前在我國已經完成潰瘍性結腸炎（UC）及克羅恩病（CD）的3期臨床試驗，等待批准上市。抗TNF治療在臨床中已廣泛使用。
雖然抗TNF製劑徹底改變了IBD的治療策略，使大量患者從中獲益，但這些藥物僅對不到1/3的患者人群有效，部分患者還會因免疫原性而對這些藥物產生抗藥性（繼發性失應答），而且由於其本質上對免疫的抑制作用，在治療中造成的機會感染也不容忽視[1,2]。
2. 抗白細胞黏附分子製劑（抗整合素單抗）
那他珠單抗（natalizumab）是IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4單克隆抗體。那他珠單抗於2008年在一項CD的臨床研究被批准，但是由於其在進行性多灶性腦白質病（PML）方面的安全隱患而沒有得到廣泛使用。
維多珠單抗（vedolizumab）是一種抗整合素α4β7的IgG1人-鼠嵌合性單克隆抗體, 其選擇性阻斷腸道淋巴細胞的遷移過程，是首個腸道選擇性藥物。維多珠單抗於2014年在歐盟及美國獲得批准用於治療CD和UC。維多珠單抗用於UC患者誘導緩解，6周臨床應答率、臨床緩解率及黏膜癒合率，均顯著高於安慰劑組（GEMINI研究）[3]，52周持續臨床應答、臨床緩解及黏膜癒合率亦優於安慰劑，不良反應事件與安慰劑無差別。維多珠單抗用於治療CD的6周臨床緩解率（CDAI≤150）顯著優於安慰劑。在52周臨床應答率、臨床緩解率方面，維多珠單抗也都顯著優於安慰劑組（GEMINI II研究）[4]。
真實世界的多項研究發現14周時維多珠單抗的臨床緩解率在24%-37%，無激素緩解可達到19%-31%。在使用抗TNF治療失敗或者已經具有抗TNF藥物耐藥性的患者中，可轉換至維多珠單抗治療。維多珠單抗治療有效的預測因子包括：無腸道手術史，無抗TNF治療史，非瘺管型CD以及血清白蛋白、CRP指標等[5,6]。目前我國正進行維多珠單抗用於UC和CD治療的3期臨床試驗。
3. IL-12 / IL-23靶點
IL-12及IL-23表達於樹突細胞上，分別誘導Th1和Th17細胞分化，以此為靶點的藥物包括抗IL-12/IL-23 P40亞單位單克隆IgG1抗體，即ustekinumab，抗IL-23 P19亞單位單克隆抗體，包括brazikumab、risankizumab、mirikizumab、geslekumab和tildrakizumab等。
ustekinumab（UST）是一種人源性單克隆IgG1抗體，拮抗IL-12及IL-23，其臨床前期研究適應證包括中重度克羅恩病，尤其是之前曾經給予過英夫利西單抗治療的患者。2012年NEJM首先報道了UST在中重度活動期CD中的應用，證實其8周內的臨床應答、臨床緩解、CDAI及CRP的下降優於對照組，不同劑量組間誘導緩解最高可達18.9%，該研究同時證實UST在22周內維持緩解期的臨床應答和維持緩解的療效[7]。2016年NEJM又發布了UST的3期臨床試驗結果，提示最高劑量組誘導緩解率可達40.2%（UNIT1/2）；2018年發表於Gastroenterology的3期事後分析研究提示其存在量效關係，且增加劑量與不良事件發生無關（IM-UNIT1）。而在UC的研究中，UST 8周臨床緩解率為15.5%，在無生物製劑治療失敗史患者中應答率更高，其中粘膜癒合可達到20.3%[8]。因此目前一般傾向於UST在對免疫抑製劑、皮質激素耐受或失敗但未使用生物製劑以及對一個或多個生物製劑治療失敗的CD患者。我國即將開始UST的臨床試驗。
4. JAK 抑製劑
JAKs是細胞內的非受體酪酸蛋白激酶，是一類可用於口服的小分子物質，無免疫原性、起效快且藥物動力學穩定。2012年11月，FDA批准JAK抑製劑tofacitinib用於治療活動性類風濕性關節炎（RA）。tofacitinib是JAK1和JAK3強抑製劑，對 JAK2抑制作用稍弱，可阻斷IL-2、IL-6、IFN-g和 IL-17的產生[9]。
tofacitinib的主要臨床試驗為OCTAVE試驗，其結果發表於NEJM。2017年發布的研究結果（OCTAVE induction1/2）表明其8周誘導緩解率為16.6-18.5%，粘膜癒合達到28.4-31.3%，其中無抗TNF使用史的患者療效更好[10]。OCTAVE Sustain研究證實了其量效關係，且表明在52周的維持緩解率可達40.6%（10 mg劑量組）。而在OCTAVE Open研究中，低劑量（5 mg）維持治療失敗的患者也可轉換至高劑量（10 mg）從而獲益[11,12]。需要指出的是，tofacitinib可能造成帶狀皰疹病毒Herpes Zoster感染，其發生率在RA患者中升高了1.5-2倍，而在IBD患者中也觀察到近5%的患者感染。因此2017年ACG指南已建議對於年齡大於50歲的患者，在用藥前接種帶狀皰疹病毒疫苗。不同於以往的活疫苗，目前已有新一代的非活重組帶狀皰疹病毒疫苗問世[13]。
其他JAK抑製劑包括filgotini和upadacitinib，它們是選擇性JAK1抑製劑，均可用於CD的治療。upadacitinib在中重度CD的2期臨床研究中，相比於安慰劑表現出顯著性的療效，且安全性與RA的臨床研究結果相似。
結語和展望
綜上所述，各種IBD新葯均在不同臨床試驗中表現出一定優勢，臨床中應該如何抉擇？以IFX、維多珠單抗和tofacitinib為例，如為急性重症UC、患者有嚴重腸外表現、瘺管型CD及術後複發的預防，推薦使用IFX；維多珠單抗原則上講也可用於一線治療，但推薦用於無抗TNF治療史、患者有機會感染/腫瘤的風險或曾有此過去史、年齡較大及抗TNF治療禁忌等；而tofacitinib則用於傳統治療或抗TNF治療失敗或生物治療葯代動力數據差、抗TNF治療禁忌或可能在治療期間中斷治療以及高度傾向於口服用藥者。目前國產的JAK抑製劑已開展2期臨床試驗（CD和UC）。
上述部分藥物的臨床試驗已經進行到了3期，其中較領先的藥物包括ustekinumab、etrolizumab、tofacitinib、mongersen和ozanimod，尚有大量臨床前新葯等待後續的臨床試驗[14]。可以預想到今後IBD的治療將是各種新葯群雄並起、取長補短的時代，無論是臨床醫生還是患者，都期待新的藥物有更好的療效和安全性，同時使用更方便（從靜脈輸注到皮下注射甚至口服）、免疫原性更小（從蛋白質到小分子藥物）。以往我國已經上市或獲批進入臨床試驗的新型製劑非常少，喜訊是2019年將有多個新型生物製劑及小分子藥物進入臨床試驗或批准上市。但是，我國和國外新葯的研發現狀還有較大的差距，我們期待IBD的靶向治療可以搭上腫瘤靶向藥物的東風，有更多的新型藥物進入中國市場，期待中國的臨床試驗結果提供更多的循證醫學依據，造福中國IBD患者。
此外，IBD的分子機制在疾病的不同階段是動態變化的，研究發現早期和後期克羅恩病顯示出完全不同的細胞因子參與模式，在疾病不同階段免疫介質模式的變化可能是不同IBD患者治療效果差異的原因之一，這在抗TNF治療中也得到了應徵，即早期抗TNF治療效果一般更好。因此我們面對的不再是單一疾病的單一場景，在治療的每個環節，臨床醫生都面臨著決策的重大挑戰。好在我們雖因認識不足而盲目，但也因思考和探索而在不斷進步。
夏璐，《NEJM醫學前沿》編委。主任醫師
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