你會犯困嗎？標記蛋白將揭開犯困原因？
SNIPP是存在於大腦突觸的蛋白質，它能幫助我們科學地鑒定理解人類為什麼需要睡眠。兩年前，日本科學家發現了一隻無法長時間保持清醒的老鼠。它體內存有一種名為Sik3的突變基因，因此睡眠時間也比平常增加了30%以上。雖然它醒來時精神明顯比較振奮，但它會比同類更早進入睡眠。在檢查了睡眠不足的老鼠和Sik3突變老鼠大腦化學成分後，筑波大學國際綜合睡眠醫學研究所的第二組研究人員在80種蛋白質中發現了這兩種老鼠的差異，而正常老鼠沒有這種差異。
睡眠對人類正常學習和健康至關重要，但科學家們仍不完全了解睡眠如何恢復大腦功能，也不清楚人類為什麼會感到睏倦。然而對突變小鼠的生物分子研究讓一些線索逐漸浮出水面。圖片：Camille Chew for Quanta Magazine
博科園-科學科普：科學家們認為，這一觀察結果可能是幫助我們從分子層面理解人類為什麼需要睡眠和為什麼會感到睏倦的關鍵。研究人員概括地描述了睡眠中大腦中發生的許多事情。例如神經元之間的連接發生了變化。在腦電圖記錄中，睡眠不足大腦產生的慢波比休息良好的大腦得波峰更高和波谷更低。儘管睡眠讓我們每天有很大一部分時間無法工作，但它對人類生存不可或缺。
如果我們長時間沒有得到休息，我們的生命很可能走向終點。睡眠究竟有什麼作用，以及大腦如何記錄清醒的時間，目前仍難以解答。據推測，睡眠需求的內部分類機制與睡眠恢復過程有一定聯繫。檢測磷酸化為研究人類睡眠提供了一些線索。磷酸化通常會關閉或以其他方式調節蛋白質活性，在這種情況下，它可能會改變蛋白質功能。
1、睡眠不足，磷酸化
筑波大學睡眠研究員劉慶華和同事發現了一組被稱為SNIPP的突觸相關蛋白，它在大腦睡眠醒來的周期中同步獲得和失去磷酸基團。SNIPPS的狀態似乎與睡眠過程中恢復神經過程有關。 圖片：International Institute for Integrative Sleep Medicine, University of Tsukuba
科學家們已經開始懷疑研究Sik3基因突變小鼠的磷酸化可能有一定成果。Sik3編碼是一種添加磷酸鹽基團的酶，而睏倦的老鼠發生突變使這種酶過度活躍從而導致添磷酸鹽基團增多。這篇論文的合著者，得克薩斯大學西南分校和筑波大學教授劉慶華說：這種睏倦表明這些突變小鼠大腦中的磷酸化發生了某種錯誤或改變。實驗把那些睡眠良好或處於不同睡眠狀態的睏倦老鼠和正常老鼠作比較。研究人員發現，在睡眠不足的老鼠和Sik3突變體的大腦中，一個類似的磷酸化酶亞群非常活躍。
然後科學家觀察了所有的大腦磷酸化蛋白，雖然存在著大致相同的蛋白，但他們的標記看起來有所不同。睏倦的老鼠和正常的老鼠之間存在明顯差異，睡眠不足的老鼠和休息良好的老鼠也是如此。睡眠不足的老鼠含有更多磷酸化，睡眠中的老鼠比正常老鼠含有更多磷酸化蛋白，而其他老鼠含有磷酸化較少。在含有SIK3和睡眠不足的小鼠中，80種蛋白對照組更具磷酸化作用。研究人員對這些「睡眠需要的磷蛋白」或SNIPS進行了標記。
圖片：Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine
在後續實驗中發現，小鼠醒清醒時間越長，被磷酸化的蛋白質就越多。有趣的是將近80%的蛋白質（其中69種）都與突觸有關。這暗示了突觸調節和睡眠之間存有一定聯繫，睡眠研究所對此進行了大量討論。一種被叫做突觸內環境穩定假說的理論認為，清醒時通過學習和製造新的記憶可以形成突觸聯繫，但是睡眠可以削弱或打斷這些聯繫，鞏固和加強重要記憶。一些研究表明，睡眠使突觸在清醒過程中更為活躍。基婭拉·瑟雷利是麥迪遜威斯康辛大學和威斯康辛睡眠與意識研究所的教授，還是突觸內環境穩定假說創始人之一，談到這篇新論文時說：這是睡眠與突觸活動相關的有力證據。
額外的磷酸化究竟會讓大腦中有什麼變化，為什麼老鼠在清醒時磷酸化會增加，以及磷酸化如何改變每個SNIPP，目前還未可知。然而一個被稱為突觸蛋白-1的SNIP提供了一個有趣例子，進而改變了磷酸鹽的作用。在突觸中，「上游」神經元包含許多神經遞質小泡，這些小泡在接收到信號時會沖向神經元膜，並將其內容物釋放到突觸間隙，而後信息將會被傳遞到另一個神經元中。
突觸蛋白-1位於這些囊泡表面，當囊泡接近神經元膜時，突出蛋白就會被磷酸化。 哈佛醫學院睡眠研究員和臨床神經學家托馬斯·斯卡梅爾建議：正在發生的這些變化可能與啟動神經元有關。另一種解釋認為覺醒耗盡了接近突觸的神經遞質；在那種情況下，磷酸化既調節新供應的到來，又在某種程度上標誌著大腦有多活躍。然而值得注意的是，沒有一種蛋白質能夠單獨為睡眠過程提供完整解釋。
2、睡眠需求的分子解釋
總體來說，這是一篇令人印象深刻的論文，研究人員的長期目標是尋找睡眠需要的分子解釋。哈佛大學醫學院神經學教授喬納森·利普頓說：發現某些突觸蛋白信號級聯中的這些變化似乎與睡眠需求增加有關。大腦在分子和神經層面上的睡眠需求是什麼？利普頓和斯卡梅爾都對把老鼠放在搖椅上讓它保持清醒的方法表示擔憂。使用睡眠小鼠進行無壓力的比較應該有助於解決這個問題。
但是斯卡梅爾想知道，SNIPP是否會在睡眠不足小鼠中以更溫和的方式出現，比如敲打籠子或者給它們一些玩物。如果像研究表明的那樣，磷酸化確實對跟蹤睡眠需求很重要，那麼這可能只是部分原因。赫爾辛基大學的睡眠研究員Tarja Porkka-Heiskanen說：在睡眠不足的時候，蛋白質Homer-1根本就沒有出現在SNIPPs中。如果Homer-1不能從磷酸化中獲得線索，這可能意味著有幾種不同的生化系統可以處理睡眠需求，可能是以互補的方式。
儘管如此，研究人員使用的方法並不一定能檢測到每一種蛋白的磷酸化變化，所以Homer-1可能仍然存在一些差異。展望未來，研究人員計劃更仔細地研究SNIPPs的所作所為。在80隻老鼠中，已經有12隻老鼠以某種方式改變了睡眠，這80張照片只是在識別大腦中記錄睡眠和覺醒狀態的參與者的候選名單，這些仍然需要未來的研究解決。
博科園-科學科普｜文：Veronique Greenwood/Quanta magazine/Quanta Newsletter
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