我的《新英格蘭醫學雜誌》論文養成記

徐文東

2018年1月4日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了復旦大學附屬華山醫院、國家老年疾病臨床醫學研究中心（華山）徐文東團隊「健側頸7移位術治療中樞損傷後上肢痙攣癱的臨床試驗」（2017年12月21日在線發表；詳見《徐文東團隊NEJM論著：「交叉移位」頸神經，治療上肢痙攣癱》）。這項研究是關於一項手術新技術的臨床試驗，是完全中國原創的全新治療策略，一經發表便在學術界和患者中引起了巨大反響。本周，該文又被NEJM編輯部評為「Most Notable NEJM Original Articles 2018」（詳見《中國研究入選《新英格蘭醫學雜誌》評選的2018重要NEJM論文》）之一。

NEJM曾配發社論，稱其「創造性地利用外周神經系統神經移位解決中樞神經系統疾病，代表了一種全新的思路，同時為深入洞悉神經解剖和神經生理提供了機會」。這一研究在全世界範圍得到廣泛傳播，多本專業權威雜誌相繼報道，並有高度評價。

這篇論文誕生的背後，是華山醫院手外科數十年、幾代人的辛勤積累，和作者們鍥而不捨、對科學孜孜不倦的追求。在這裡，我們分享文章的整個投稿過程，希望對同道們有所幫助！

前 傳

1986年顧玉東院士經過對一千多例臂叢損傷病人的總結髮現，臂叢五根神經中最中間的一根頸七神經根，單純切斷不會造成永久損害。基於此，他首創了健側頸七神經移位治療臂叢神經損傷。這一成果獲1993年國家發明二等獎，現已在全世界廣泛應用。

從2001年開始，顧玉東院士安排我對「健側頸七神經移位」手術進行深入的研究。經過深入細緻的長期觀察，我發現這一「左右轉位」的手術後存在特殊的臨床現象，即癱瘓手的運動、感覺恢復規律不同。我抓住這一極易被忽略的特殊臨床現象，帶領團隊經過5年一系列的基礎和臨床研究，逐步發現雙側上肢的感覺信號可以同時匯聚於一側大腦半球，而一側大腦也可以控制雙上肢的運動，由此提出關於大腦功能重塑領域的全新理念，即一側大腦半球可以同時支配雙側上肢。

基於以上研究結果，我們提出了治療腦卒中、腦癱等中樞損傷後偏癱後遺症的全新策略，即通過將外周神經進行左右交叉移位手術，在外周搭建一條連接卒中後癱瘓肢體和同側健康大腦半球的「直接通道」，避開損傷半球，促使健康半球發生腦功能重塑，實現一側大腦控制雙側肢體。

從2006年開始，我們進行了非常詳盡的動物實驗，從行為學、電生理、功能影像、免疫組化等各方面論證了我們的科學假設，並在2008年首次應用到病人，取得了非常顯著的效果。這一過程是典型的轉化醫學過程，使得將我們的工作可以最大程度地展示給臨床醫生和科研工作者，並可以使更多的人群受益。

投 稿

NEJM作為全世界最受認可、引領創新、提倡新方法的權威雜誌，在我們心目中可以說「高山仰止」。所以，我們將這五年多的工作——從前期動物實驗驗證到初步臨床應用（臨床小樣本驗證）的整個過程——撰寫成文，作為由基礎轉化到臨床的成功應用實踐，於2013年3月14日第一次向NEJM投稿。投稿後從文章狀態可以看到我們的文章很快就送了外審。

很明顯，雜誌社對我們的創新方法非常感興趣，期間還通過其它方式了解了作者及所在單位科室的背景和學術專長。兩個多月後，我們在2013年5月29日收到了審稿意見，包括編輯的六條意見和五個外審專家的意見。另外編輯要求我們把基礎研究部分刪去，只將臨床資料整理成文。這說明我們的基礎研究已得到編輯部的認可，證明了我們的臨床應用不是憑空想出來的。我們信心大振，夜以繼日地準備起來。

拒稿，但有新的希望

經過近兩個月的仔細推敲修改後，我們撰寫了一份64頁的point-to-point的返修信，以及重新修改過的文章，在2013年7月24號寄回到NEJM。接下來的日子裡，我們緊張地看到文章狀態不斷在變，推測可能編輯們的意見大概不統一。一直過了近三個月，終於，我們收到來自雜誌社主編的拒稿信。看到拒稿信我非常沮喪。但是，這封拒稿信不同尋常，主編在信最後專門寫到「雖然我們認為這項研究十分有趣並且很有前景，但是很抱歉……請將來再次投稿的時候仍然考慮我們期刊。我們對病人隨機化、對照、盲法評價的2期臨床試驗很感興趣。」

我們這時親身體會了NEJM是怎樣的分量，它為什麼定位是要改變人類醫療行為的雜誌：它喜歡你的思路新穎，也承認轉化研究的結果，但是它就是需要你用正規的臨床研究來驗證！

至此，我們面臨一個巨大的抉擇：是放棄，改投其他雜誌，還是堅持下去，進一步開展臨床研究？抱著力爭在全世界最頂尖雜誌推廣我們的「中國原創「的信念和失敗了也是學習的平常心，我們願意再花五年時間，用最為客觀、嚴苛的隨機對照試驗（RCT）研究，證明手術的有效性。

絕地歸來

外科的RCT研究是非常艱巨的挑戰。如何做到隨機、對照和盲法，非常考驗設計者的功力。我們別無選擇——只有不斷學習，才能應對這一挑戰。同時，在這段時間裡，我們在其他領域也發表了多篇相關文章，並開展了全國學習班推廣。所有這些努力，都被證明在後來的投稿過程中起到了很好的鋪墊作用。

經過近3年的充分準備和辛苦工作，RCT研究終於完成。然而把海量的數據在正文2700字內清晰地表達，也是巨大的考驗。幸運的是，我們得到了諸多頂級專家好友的幫助指導。2016年11月28日，我們再次投稿。

時隔三年多，NEJM還記得它的承諾。文章很快送了外審。可能是聖誕加新年的關係，這次的外審時間長了點。2017年2月21日，我們收到NEJM的第一次修回通知。從這天開始，我們共經歷了三次大修，數十次小修。僅三次大修，回複信件總量就達341頁，共計61958字。有了第一次投稿被拒的經歷，知道NEJM修回並不代表會被接受，所以直到8月3日接受前，那半年基本都是白天忙完手術門診，晚上大家一起挑燈夜戰，每一個字，每個語氣都嚼三遍的節奏。三次修回通過之後，是統計學家對統計結果的評判，在最後這一關也有20%的文章失敗。

經過漫長的等待，在2017年8月3日凌晨這個難忘的時刻，我們終於收到NEJM的接收信！

外 傳

在整個過程中，我們多次感受到了NEJM的嚴謹和智慧。第一次修回編輯第一條意見就是：你這個試驗分組少了一組，即單純切斷癱瘓側的頸七神經，而不進行移位手術的。這個問題在我們文章發表後有多位國內外同行也提出過。我當時給NEJM的回復是「早在1997華山醫院手外科就開展了單純切斷頸八神經治療腦癱痙攣手的探索，但結果是術後一月即失去療效，回到術前水平，所以顧院士在1998年在《中華手外科雜誌》發表文章，廢棄了這一手術。所以，從遵循倫理的最高原則，我們不設這一對照組。」編輯部認可了我的回復。NEJM的智慧，鼓勵創新，不墨守成規由此可見。

另一方面，NEJM也極為嚴謹。為了驗證試驗的可靠性，第一次修回後，NEJM副主編Gary Wong教授2017年5月12日專程飛行突擊檢查，對試驗原始資料、參與試驗的病人，以及手術的應用情況現場考察，親自體檢術後病人，與病人面對面訪談，了解手術的真實效果。在看完所有的資料，親自檢查過病人後，他對我們十分肯定。第二次修回後，負責我文章的Ropper教授把我們的文章做了極大的改動，力爭以最科學也是最能被理解的語言表達出來，讓最多的人能看懂受惠。這段時間裡，往往對一個句子，一個詞要討論好幾回，既符合專業，又能被普通讀者看懂。Ropper教授近乎苛刻的嚴謹給了我極深刻的印象。

另外，從接受到發表前，責任編輯都在對我們文章不斷完善，使文章符合NEJM特有的風格，包括NEJM著名的插圖。郵件往返的頻率以天計，甚至一天數個往返。NEJM的嚴謹、認真可見一斑。

結局，更是新的開始

臨床研究在我國開展得較晚，但是中國醫生和科研人員的聰慧、勤勞和傳承不斷地讓世界刮目相看。我們的研究從基礎轉化應用於臨床，實現臨床推廣，最終又指引基礎研究方向，可以作為轉化醫學和臨床科研的典型進行推廣，希望對廣大同道們有所幫助。

科學研究從不會一帆風順，堅持走正確的道路，一定會撥雲見日。最令我欣慰的是，我們這一新技術通過舉辦國際性學習班、開展多中心研究、成立專病聯盟、吸納外國進修醫生等方式，已在全世界範圍推廣，造福全世界患者。

作者介紹

徐文東，手外科主任醫師、教授、博士生導師，復旦大學附屬華山醫院副院長、復旦大學附屬靜安醫院院長。國家衛計委中青年突出貢獻專家、國家傑出青年科學基金獲得者、國家科技部中青年科技創新領軍人才、入選國家「萬人計劃」、「百千萬工程」、享受國務院特殊津貼、任中華醫學會手外科學分會現任主委、亞太腕關節協會（APWA）副主席、全國青年聯合會常委。獲得「全國優秀院長」、「國之名醫」、「中華醫學科技獎一等獎」、「上海市科技進步一等獎」、「上海醫學傑出貢獻獎」等多項獎勵。

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