老年痴呆患者們的好消息！施一公發表治療新策略！

在與阿爾茨海默症發病（俗稱老年痴呆症）密切相關的關鍵蛋白研究領域，清華大學生命學院、結構生物學高精尖創新中心教授施一公研究組連下兩城。

1月10日，施一公領導的研究團在《科學》雜誌發表長篇論文，為阿爾茨海默症相關領域研究提供了新的治療策略。此前幾天，2018年12月31日，施一公團隊還曾在《自然》雜誌發表論文，為阿爾茨海默症的發病機理提供重要認知基礎。

4日，在「2018全球華僑華人年度評選」頒獎典禮上，中國全國人大華僑委員會副主任委員董中原（左）為施一公（右）頒獎。

施一公團隊研究阿爾茨海默症關鍵致病因素

阿爾茨海默症，俗稱老年痴呆症，是一種常見的神經退行性疾病，會導致腦萎縮和記憶喪失，從而造成痴呆、殘疾，甚至死亡。

目前，這一世界性難題的疾病發病機制仍不明確，但根據研究人員在患者腦中看得到的致病現象是，一些錯誤摺疊的蛋白組成的澱粉樣蛋白斑塊不斷產生和聚集。

施一公領導的研究團隊在《科學》雜誌發表的文章題為《人源γ-分泌酶底物澱粉樣前體蛋白的識別》。論文報道了人源γ-分泌酶分別結合底物Notch和澱粉樣前體蛋白（APP）的冷凍電鏡結構。

而γ-分泌酶被認為是導致阿爾茲海默氏病關鍵因素之一。γ-分泌酶是人體細胞膜上的一個蛋白酶體，它的主要作用是降解細胞膜上一些廢物蛋白，把它降解成小的片段，讓人體再吸收、再利用。但是，上述在阿爾茨海默症患者腦中看到的錯誤摺疊的蛋白斑塊也是由γ-分泌酶異常降解所造成的。

所以簡單來說，施一公團隊此次主要研究方向——如何抑制γ-分泌酶異常降解而不影響其他物質。

其實，施一公團隊早在2014年時就在世界上首次解釋了與阿爾茨海默症發病直接相關的γ-分泌酶複合物精細三維結構。當時該研究被外界譽為施一公「科學生涯里最耀眼的成果」。

老年痴呆症發病率高

公開數據顯示，在65歲以上人群中，阿爾茨海默症發病率高達10%；在85歲以上人群中，發病率達30-50%。

美國研究人員稱到2050年，65歲及以上的美國老年痴呆症患者數量料為1380萬。而中國目前阿爾茨海默症人群高達500萬，約佔世界患者總數的1/4。

更為嚴峻的是，由於世界範圍內預防治療手段不足，缺乏特效藥物，該疾病有發病年齡提前、發病人數增加的趨勢，給病人及家屬造成極大痛苦，也同時為社會帶來沉重負擔。

所以，美國阿爾茨海默症協會提出，在目前形勢下，對阿爾茨海默症的研究投入是十分必要的。

製藥巨頭投入大量研究經費仍無果

雖然當前世界範圍內都在加大對阿爾茨海默症的研究投入，但卻尚未研製出針該癥狀的特效藥。而巨額的研究經費也讓醫療機構無法負擔。

上述提到，目前阿爾茨海默症發病機制仍不明確，但γ-分泌酶或是導致該症的關鍵因素，所以各大製藥巨頭也都將抑制γ-分泌酶看做具有潛力的治療策略。

美國輝瑞、默克公司、禮來公司紛紛針對此進行研究，也投入大量的財力物力。以禮來公司為例，僅在開發新葯Solanezumab上，所花費資金就為90億美金。

但是截至目前，抑制γ-分泌酶策略在臨床上尚未看到任何療效，相反，還產生了嚴重的副作用。所以，各大製藥巨頭紛紛罷手。

所以施一公團隊論文指出，失敗的背後或許是，抑制γ-分泌酶的同時也抑制了合底物Notch的水解。

2018年12月31日，施一公等人在《自然》發表論文，解析了人源γ-分泌酶結合底物Notch的冷凍電鏡結構，揭示結合底物Notch後γ-分泌酶的構象變化。

施一公談到，這些藥物旨在降低γ-分泌酶對澱粉樣蛋白的切割，從而減少澱粉樣沉澱來治療老年痴呆症，而理想的情況是，γ-分泌酶只減少對澱粉樣蛋白的加工，而不影響處理其他物質。「為此，獲得γ-分泌酶與底物Notch以及前體蛋白APP複合物的結構，對研究γ-分泌酶的底物識別酶切機理和設計以γ-分泌酶為靶標的特異性藥物，具有極大科學意義和潛在應用價值。」

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