顛覆！葡萄糖並非癌細胞生長必需「口糧」，「餓死」癌細胞還有望嗎？｜一周資訊

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除了葡萄糖，癌細胞可能還有其他途徑獲得能量；更長時間隨訪數據再次證實帕博利珠單抗一線治療晚期肺癌生存獲益；長得胖，照個X線都吃的射線更多，癌症風險也更大。

文丨Sharon

來源丨醫學界腫瘤頻道

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顛覆傳統癌症代謝認知！葡萄糖非鱗狀細胞皮膚癌生長必需

通常認為，癌細胞生長需要葡萄糖作為其「口糧」，也有很多科學家在探索阻斷葡萄糖供應能不能「餓死」癌細胞。然而，近日來自加州大學洛杉磯分校的Heather Christofk和Bill Lowry等研究^[1]發現，鱗狀細胞皮膚癌不需要增加葡萄糖來促進其發育和生長，打破了長期以來我們對癌症代謝的認知。這項研究發表在Nature Communications雜誌。

根據癌症代謝理論的基本學說，癌細胞是糖酵解的，這意味著它們比正常細胞消耗更多的葡萄糖併產生更多的乳酸。這種代謝轉變稱為有氧糖酵解或Warburg效應，已在數千個實驗中觀察到，並啟發了旨在通過阻止癌細胞增加葡萄糖消耗進而阻止腫瘤生長的治療方法。然而，迄今為止，這種治療方法尚未在臨床試驗中獲得成功。

考慮到這些臨床局限性，Christofk和Lowry開始研究增加葡萄糖消耗對於癌症的形成和生長是否是不可或缺的。

而之所以決定以鱗狀細胞皮膚癌作為模型來解決這個問題，是因為近年來他們對這種癌症的性質已經已經有了兩個關鍵的發現。

在2011年，他們發現在皮膚表面薄而扁平的細胞中形成的鱗狀細胞皮膚癌，可能起源於毛囊幹細胞。毛囊幹細胞在人的一生中產生毛髮，大部分時間不活動，但在新的毛髮周期（即新毛髮生長時）會活躍起來。在2017年，他們發現毛囊幹細胞是糖酵解的，並通過增加葡萄糖消耗來快速激活和產生毛囊。

「這些發現引發了我們的疑問：鱗狀細胞皮膚癌細胞糖酵解，是因為它們是癌細胞，所以改變了代謝方式從而為快速生長提供能量，還是因為它們起源的毛囊幹細胞是糖酵解的?」 Lowry說。

為了回答這個問題，研究小組研究了鱗狀細胞皮膚癌在毛囊幹細胞經過基因改造以限制其葡萄糖消耗的動物模型中的進展。具體而言，他們使一種叫做乳酸脫氫酶-α的基因失活，這種基因催化細胞將葡萄糖轉化為乳酸的過程的最後一步，失活後就會阻止這一步的發生，並反過來導致細胞顯著降低葡萄糖消耗。

然而，這種變化對癌症發生或進展沒有影響。當葡萄糖不足以滿足其增加的需求時，該模型中的癌細胞改變了其代謝方式，從氨基酸谷氨醯胺獲得能量。

圖1 紫色為生成乳酸（葡萄糖消耗的副產物）的鱗狀細胞皮膚癌腫瘤。乳酸生成受阻的腫瘤（左）與正常乳酸生成的腫瘤（右）以相同的速率生長。

「這些研究結果表明，腫瘤具有代謝靈活性，可以使用除葡萄糖以外的營養來促進其生長。」 Christofk表示，「了解癌症用於生長的所有營養成分對於開發能夠成功靶向癌症代謝的藥物至關重要。」

該團隊還使用經過基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊幹細胞進行了逆向試驗，對他們的發現進行雙重驗證。如果他們最初的發現不正確，那麼刺激葡萄糖消耗將會加快腫瘤生長。

然而事實並非如此。雖然這些細胞仍然會形成癌症，但速度並沒有加快，病情也沒有更加嚴重。

作為下一步，該團隊將進行實驗，以確定減少葡萄糖和谷氨醯胺的消耗是否可以阻止鱗狀細胞皮膚癌的生長。

「如果限制癌症對這兩種營養素的攝入被證明是有效的，則意味著為臨床提供了一種聯合療法。」Lowry說。

實際上，目前已經有一些證據表明這種聯合療法可以治療肺鱗癌。Christofk和Lowry"s的同事，也就是加州大學洛杉磯分校肺癌和重症監護醫學部門的副教授David Shackelford發現，肺鱗癌在無法增加葡萄糖消耗時會代謝谷氨醯胺。而聯合使用兩種候選藥物時，可能通過減少這兩種營養素的攝入而阻止肺鱗癌生長。

不過Lowry警告說，雖然這些發現令人鼓舞，但將聯合療法用於人鱗狀細胞癌治療仍任重道遠。在一個潛在治療方法中，加用每一種藥物都會有其自身的風險和副作用，因此識別和檢測對人既安全又有效的聯合療法是一個漫長且艱巨的過程。

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KEYNOTE-024研究最新數據：帕博利珠單抗相比化療延長晚期肺癌患者總生存近16個月

KEYNOTE-024研究^[2]25.2個月隨訪結果顯示，對於PD-L1≥50%且無EGFR/ALK突變的初治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一線帕博利珠單抗（俗稱「K葯」）相比化療能帶來近16個月的總生存（OS）獲益。即使是從化療交叉至帕博利珠單抗治療的患者，也能帶來顯著OS獲益。

首先來了解下這項研究的背景。

KEYNOTE-024是一項國際化、隨機、開放標籤、III期研究，在PD-L1≥50%且無EGFR/ALK突變的初治晚期NSCLC患者中比較帕博利珠單抗單葯治療與含鉑化療。

在預先設定的二次分析（中位隨訪11.2個月）中，帕博利珠單抗相比化療顯著延長無進展生存（PFS；HR 0.50）和OS（HR 0.60）；兩組均未達到中位OS；而且帕博利珠單抗總體耐受良好。

基於這些結果，獨立數據和安全性委員會推薦提前終止試驗，並允許隨訪分配至化療組的患者使用帕博利珠單抗。這些從化療組交叉至帕博利珠單抗組的患者的OS也得到改善，但由於很多患者都進行了交叉，所以觀察到的治療效果可能有所減弱。

因此，在中位隨訪25.2個月後，研究者報告了最新的OS和其他療效、安全性結果，並介紹了這些交叉治療患者在調整潛在偏倚後的分析結果。

接下來我們一起來看下KEYNOTE-024研究延長隨訪的結果。

KEYNOTE-024研究共納入來自16個國家142家中心的305例患者，隨機接受帕博利珠單抗（200 mg Q3W，長達2年；n=154）或研究者選擇的含鉑化療方案（4-6周期；n=151）。

主要終點為PFS，OS為重要的關鍵次要終點。

圖2 研究患者分布

在數據截止時（2017年7月10日），中位隨訪時間為25.2個月，帕博利珠單抗組和化療組分別有73例和96例患者死亡。兩組中位OS分別為30.0個月（95%CI 18.3個月至未達到）和14個月（95%CI 9.8-19.0個月）（HR 0.63；95%CI 0.47-0.86）。

Kaplan-Meier分析顯示，在12個月時，兩組的OS率分別為70.3%和54.8%；24個月時分別為51.5%和34.5%。在所有亞組中，帕博利珠單抗相比化療都觀察到OS獲益。

圖3 Kaplan-Meier生存分析和亞組分析

化療組共有82例患者交叉至帕博利珠單抗組。其中17例患者按照研究者評估達到客觀緩解（ORR，20.7%），19例（23.2%）患者病情穩定。在交叉後，中位至緩解時間為2個月，中位緩解持續時間未達到。

採用簡化兩階段法調整交叉時，帕博利珠單抗組與化療組OS的HR為0.49（95%CI 0.34-0.69）；使用等級結構保留失效時間模型、逆刪失概率加權分析進行調整時，也得到類似的結果。

圖4採用簡化兩階段法調整治療交叉後的Kaplan-Meier生存分析

而且，帕博利珠單抗組相比化療組發生的治療相關3-5級不良事件更少，分別為31.2%和53.3%。

該延長隨訪結果支持，將帕博利珠單抗單葯治療作為PD-L1≥50%且無EGFR/ALK突變的初治晚期NSCLC患者的一線治療標準方案。

03

又一個減肥的理由：胖子得X線輻射相關癌症的風險高153%

根據最近發表在Journalof Radiological Protection雜誌的一項研究^[3]結果，接受X線檢查的肥胖患者患輻射相關癌症的風險比其他患者高153％。

研究者指出，在CT檢查和介入手術中，肥胖患者接受的輻射劑量均更高。

在本研究中，研究者分析了年齡為18-83.2歲、體質指數（BMI）≥30kg/m2且有投影放射史的630名患者。

結果發現，與正常體重者相比，肥胖患者X線劑量面積乘積的第75百分位：

• 腹部高出604％（前後位）；

• 腰椎高657％（前後位和側位）；

• 頸椎高出200％（前後位和側位）；

• 骨盆高158.6％（前後位）；

• 胸部高出133％（後前位）。

據研究者估算，與正常體重的成年患者相比，肥胖患者的輻射相關終生癌症風險高153％。

不過，研究者認為，患者並不應該推遲X線檢查，這對於患者得到正確的診療非常重要。

研究者指出，雖然總體上X線造成癌症的風險非常低，但我們迫切需要對超重和肥胖患者進行更多研究，從而了解如何對這些人群盡量減小劑量，並形成更有力的輻射相關指南以降低其風險。

參考文獻

[1] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uoc--uso010919.php

[2]Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019 Jan 8:JCO1800149. doi: 10.1200/JCO.18.00149.

[3]https://www.healio.com/family-medicine/obesity/news/online/%7B0eac4f42-09fa-45d4-a19e-740716fbc50a%7D/radiation-related-cancer-risk-up-to-153-higher-in-patients-with-obesity

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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