抗衰老類藥物——Senolytics治療年齡相關疾病

抗衰老研究的未來有三大方向：預防細胞損傷和衰老，安全地清除衰老細胞，以及激活幹細胞。

撰文：陳莫伊

圖片來源：EbioMedicine

1月4日，來自美國的一個科學家小組在《柳葉刀》子刊EbioMedicine雜誌上首次發表了用抗衰老類藥物——Senolytics治療人類一種與年齡相關的致命疾病的結果。

在這項首個人體試驗中，科學家們招募了14名被診斷為患有穩定、輕度至中度特發性肺纖維化（IPF）的老年人。每位參與者服用兩種Senolytics類藥物：達沙替尼（dasatinib，100?mg/day）和槲皮素（quercetin，1250?mg/day），每周連續口服3天，連續3周。

試驗結果顯示，接受「達沙替尼+槲皮素」治療後，患者的活動能力得到了最一致的改善： 6分鐘步行測試、定時坐立重複以及其它測量均顯著提高。大多數患者的活動能力提高了5%以上。不過，其它生理功能指標，包括握力和肺功能測試，沒有變化。

2015年，首創Senolytics一詞

衰老細胞會持續存在，並對周圍細胞產生毒性，因為它們會分泌許多促炎和組織重塑分子。通過轉錄分析，研究人員發現，與癌細胞一樣，衰老細胞增加了「促生存網路」的表達，從而幫助它們抵抗細胞凋亡或程序性細胞死亡。（圖片來源：Nature）

Senolytics是一類選擇性殺傷衰老細胞的藥物。2015年，在發表於Aging Cell雜誌上的一篇論文中，梅奧診所的James L. Kirkland博士團隊首次創作了這個詞。

也是在該論文中，科學家們報道了首個Senolytics類藥物組合：癌症藥物——達沙替尼和一種作為補充劑出售的天然化合物——槲皮素（具有抗組胺和抗炎作用，一種存在於一些水果和蔬菜中的植物黃烷醇）。

細胞培養實驗表明，達沙替尼和槲皮素能夠選擇性地誘導衰老細胞死亡。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素對衰老的人內皮細胞和小鼠骨髓幹細胞的殺傷作用更強。當兩種化合物聯合使用時，清除衰老細胞的功效是最強的。

首個人體試驗結果喜人

隨著年齡的增長，許多組織中的衰老細胞會增多。此外，這類細胞還會出現在與許多慢性疾病相關的器官中，以及放化療之後。（圖片來源：Illustration by Pawe? Jońca）

細胞衰老是指細胞失去功能（包括分裂和複製能力）但仍抵抗死亡的過程，已被證明可驅動多種與年齡有關的疾病，如特發性肺纖維化（IPF）。

IPF是一種導致肺部瘢痕形成的慢性、不可逆的進行性疾病。新確診的成年患者（通常超過60歲）的中位生存期不到5年。

儘管目前FDA批准的2款療法能夠延緩一些IPF患者病情的進展，但其預後依然很差，比許多常見癌症預後還差。肺移植可能是挽救這類患者生命的辦法，但通常只是年輕的、相對更健康的患者的選擇。因此，IPF患者急需更安全、更有效的療法。

2017年，Kirkland博士等在一篇發表於Nature Communications上的論文中證實，「達沙替尼+槲皮素」可選擇性地清除IPF小鼠中的衰老細胞，改善小鼠的肺功能和身體健康指標，比如在跑步機上鍛煉的能力。

動物研究的喜人結果讓科學家們把目光轉向了人類。在首個人體試驗中，「達沙替尼+槲皮素」治療使患者6分鐘步行距離平均提高了21.5米。

「達沙替尼+槲皮素」治療後最常見的副作用包括咳嗽、呼吸短促等呼吸道癥狀，以及腸胃不適或燒心。（圖片來源：Nature）

參與試驗的Anoop M. Nambiar博士說：「目前，沒有一種藥物能夠穩定IPF患者的6分鐘步行距離，更別說改善了。儘管因試驗規模小、未設置安慰劑對照組，我們應謹慎對待這一結果，但可以確定的是，首個人體試驗的初步結果值得在更大規模的隨機對照試驗中進一步進行驗證。」

「該研究標誌著我們在治療與年齡相關的疾病方面取得了重大突破。這也是我們首次在人類身上看到有希望的結果。」 論文通訊作者Jamie Justice博士總結道。

長生不老的希望

圖片來源：Nature Medicine

事實上，除了探索Senolytics這類抗衰老藥物治療與年齡相關的疾病的潛能，科學家們也在嘗試研究其延長正常衰老的個體壽命的可能性。

2018年7月，Kirkland博士團隊在Nature Medicine雜誌上發表了一項相關的重要進展。

研究證實，將衰老細胞注射到「年輕」小鼠體內會導致健康和生理功能的喪失，但「達沙替尼+槲皮素」的聯合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細胞，並修復生理功能。此外，這兩種藥物還延長了自然衰老的小鼠的壽命。

圖片來源：Nature Medicine

具體來說，首先，為了確定衰老細胞是否會導致身體功能障礙，Kirkland博士團隊給「年輕」（4個月大）小鼠注射了衰老細胞或者非衰老對照細胞。僅僅兩周後，注射了衰老細胞的小鼠就出現了生理功能受損。此外，源自小鼠自身的衰老細胞數量也有所增加，表明衰老效應在鄰近細胞間傳播。

接著，科學家們用「達沙替尼+槲皮素」對小鼠進行了為期3天的治療。結果顯示，這兩種抗衰老藥物的組合選擇性地殺死了衰老細胞，減緩了被注射了衰老細胞的小鼠的行走速度、耐力和握力的惡化。

最後，科學家們還調查了「達沙替尼+槲皮素」聯合用藥對正常衰老小鼠的影響。對20月齡的老年小鼠來說，這種藥物治療減輕了正常的與年齡相關的身體功能障礙，並使得其步行速度、跑步機耐力、握力以及日常活動都提高了。

當用「達沙替尼+槲皮素」治療24-27月齡的老年小鼠時，小鼠治療後的平均壽命延長了36%，且死亡率低於對照組。這表明，抗衰老藥物可以降低老齡小鼠的死亡風險。

科學家們認為，這是一項令人興奮的研究，因為它清楚地表明，senolytics這類抗衰老藥物能夠緩解小鼠的生理功能障礙。這也預示著，senolytics類藥物有望用於延長老年人的壽命。

那麼，這類藥物會是「長生不老」的希望嗎？

我們拭目以待。

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