靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤
張南大夫
《Pituitary》雜誌2018年4月刊載[21(2):183-193]美國洛杉磯Cedars-Sinai 醫學中心的Ben-Shlomo A,和 Cooper O.撰寫的綜述《靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤。Silent corticotroph adenomas.》。（doi: 10.1007/s11102-018-0864-8.）
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)臨床上表現為無功能性腺瘤(NFAs)，但對促腎上腺皮質激素(ACTH)免疫陽性，無皮質醇增多症的生化和臨床表現。手術切除的無功能腺瘤（NFAs）的病理檢查顯示ACTH陽性和/或（垂體限制性轉錄因子）TPIT表達，證實其屬於促腎上腺皮質激素細胞譜系。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)占無功能性腺瘤(NFAs)的20%，複發率較高。分子機制的研究已經產生。存在有關靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)腫瘤發生、病理生理學和生長的多種假說，這些假說還有待證實。需要進一步了解其病理和臨床特點。
作者利用PubMed進行文獻綜述，識別靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)的研究報告和臨床病例報道研究。
作者對靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)患者最新的研究結果進行匯總，包括流行病學，發病機制，分化，進展和生長，以及臨床表現，術後病程，和治療方案。匯總結果顯示25-40%的病例表現為海綿狀竇侵襲、術前垂體功能減退、新發病的垂體功能減退和垂體瘤複發。
本文綜述了這些獨特的無功能性垂體促腎上腺皮質激素腺瘤的發病率、分子病理學和臨床行為，並強調了對患者靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）複發和垂體功能減退進行嚴格監測的必要性。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)是促腎上腺皮質激素(ACTH)呈免疫染色陽性的垂體腺瘤。然而，與庫欣病(CD)患者的分泌-ACTH垂體腺瘤不同，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCA）不表現出皮質醇增多症的生化或臨床證據。相反，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）表現為臨床無功能性腺瘤(NFAs)，會因腫塊佔位效應需要行切除。在手術切除鞍區腫塊的大型病例統計中，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）約佔垂體腺瘤的3%，約佔無功能性垂體腺瘤的5.5%。一些報告提到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）的發生率明顯高於功能性庫欣病腺瘤，而另一些報告中提到的發生率則較低，據估計，5-19%術前腺瘤分類為無功能性垂體腺瘤的，切除組織的術後病理檢查診斷為靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）變異性發生率可能取決於每個研究中所使用的標準。例如，增加了垂體限制性轉錄因子(TPIT)免疫染色，ACTH陰性的無功能性垂體腺瘤，可重新分類為靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）。在一項研究中，ACTH呈陽性的腫瘤占垂體腺瘤的4.8%，佔分類為庫欣病腫瘤的9.7%。然而,當垂體限制性轉錄因子TPIT為陽性，ACTH陰性的無功能性垂體瘤分類為靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）後，這些腫瘤的發病率上升到7.7%。匯總隊列中考慮到這些差異，說明靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）占垂體手術中的6.8%。
病理特點
2017年世界衛生組織（WHO）垂體腺瘤分類中定義的促腎上腺皮質激素腺瘤
是由（垂體限制性轉錄因子）TPIT譜系的腺垂體細胞起源的，會表達ACTH和其他阿片-促黑素細胞皮質素原（proopiomelanocortin，POMC)衍生肽（derived peptides）。功能性庫欣腺瘤和靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)均屬於TPIT譜系，TPIT在兩種腫瘤類型中均有表達。
作為商業上可用的ACTH抗體，也可以識別阿片-促黑素細胞皮質素原（POMC），免疫染色不能清楚地從ACTH前體(pro-ACTH)或POMC中分裂出ACTH。因此,不能提供在病理標本和循環中ACTH是否能測量具有生物活性或沒有生物活性的ACTH、ACTH前體或POMC的信息。的確,與有生物活性的ACTH比較，SCA靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者具有更高水平的沒有生物活性的ACTH前體，提示在這些腫瘤中分裂出POMC存在異常。這一發現提示促腎上腺皮質激素大腺瘤患者出現庫欣綜合征的臨床癥狀取決於ACTH的存在，以及ACTH前體產生的類型和數量。
標本的常規TPIT免疫染色可能是有助於更好地識別靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤。119例激素陰性的零細胞垂體腺瘤，30%TPIT免疫染色陽性。再次對這些腫瘤進行ACTH染色顯示ACTH細胞陽性，最初被認為是正常的促腎上腺皮質激素細胞被「困住trapped」在腫瘤內。此外,這些TPIT陽性腫瘤與難治性的和女性優勢的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤腫瘤相似，作者認為，ACTH免疫染色對病理診斷靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤是不夠的，以及應添加TPIT免疫染色到診斷方案中。遺憾的是,ACTH-TPIT共同分析（co-localization）未能在本研究開展以確定TPIT是否僅局限於是被「困住」的分泌ACTH的細胞還是使非ACTH染色腫瘤細胞局部化了；出現後者是否支持TPIT在染色方案中會得到獲益，以識別實際上是靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的無功能性垂體腺瘤。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的另一個顯著特徵是缺乏Crooke的玻璃樣變。促腎上腺皮質激素細胞質中的細胞角蛋白中間絲(cytokeratin intermediate filaments)的玻璃樣變沉積（Hyaline deposits）是在長時間暴露在循環高水平糖皮質激素下產生的。由於靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤是無功能性的，Crooke的玻璃揚鞭發生在庫欣病中，而不是在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中。
2017年世衛組織分類還定義了兩種靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤:緻密顆粒性靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤SCAI型，稀疏顆粒性靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤SCAII型。與功能性庫欣腺瘤相比，上述兩型靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤腺瘤在臨床上均具有更多的難治性行為。I型的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中POMC mRNA水平與庫欣病相似，而相比之下，II型的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中POMC mRNA水平較低。
分子病理學
大約40年前，Kovacs等首次描述靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)。從那之後，研究人員試圖解開，這種獨特的無功能性的垂體促腎上腺皮質激素腺瘤的腫瘤發生、進展和生長的分子機制之謎。為了解釋其與庫欣病形成鮮明對比（stands in sharp contrast），儘管從兩種腺瘤類型看均有ACTH表達，但靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤無法產生臨床上的皮質醇增多癥狀況，以及出現更為難治性的生長的原因，從而建立起幾種假設。然而，迄今為止，數據研究表明，針對細胞起源，下丘腦興奮劑敏感性不同，溶酶體功能障礙，對POMC的分裂效率的調節，細胞周期的調控等方面進行的研究的互相聯繫，有待證明。
發病機制和分化機制
腺瘤的促腎上腺皮質激素細胞來源可能決定腫瘤類型。有人認為，不像在其他動物，靜默性促腎上腺皮質激素起源於人垂體中間部（pars intermedia）阿片-促黑素細胞皮質素原（POMC）陽性細胞，入侵併散布到整個人類的垂體前葉，而庫欣病則起源於垂體前葉的促腎上腺皮質激素細胞。尤其是在小鼠的中間葉，減少視網膜母細胞瘤轉錄相關因子1 (RB1)的表達，促進垂體腫瘤的發展；小鼠有條件耗竭視網膜母細胞瘤轉錄相關因子1 (RB1)進展出現鼠科的起源自成對的box 7(PAX7)靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤-只在垂體中間葉駐留，但可以遷移到前葉的垂體祖細胞表達。PAX7在人腫瘤性促腎上腺皮質激素細胞中表達，以及在獼猴和人類中間葉含有PAX7和α-黑素細胞刺激激素（MSH）的細胞中有高度表達。這些數據進一步支持促腎上腺皮質激素細胞起源的假設，究竟是來自垂體前葉還是垂體中間葉，分別決定會發生庫欣病腺瘤還是會發生靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤。
在電子顯微鏡下顯示的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中發生ACTH靜默的潛在原因是，大多數靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤細胞表現出多種不同大小的的多發暗溶酶體（multiple dark lysosomes of various sizes），分泌顆粒與溶酶體融合，廣泛清理溶酶體和自噬顆粒。這一觀察結果可能意味著溶酶體功能障礙或者異常的ACTH合成驅動細胞，在ACTH分泌之前破壞它。作為阿黑皮素原（POMC）基因，在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中沒有顯示出突變，這個假設有待進一步驗證。
另一種假設關注的是前激素處理轉化酶(PC) 1/3在垂體激素轉譯處理後的差異，將ACTH從POMC多肽中分裂出來。在非腫瘤性垂體，這些酶可以在促腎上腺皮質激素、促性腺激素和促甲狀腺激素中找到。幾位研究人員證明在PC1/3表達方面庫欣病與靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤之間存在差異，提示這種酶可能在決定是否促腎上腺皮質激素腺瘤會分泌或不分泌起作用。庫欣病腺瘤中PC1/3表達水平較高，而靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤不表達C1/3蛋白，儘管它的信使RNA水平較低，可以檢測到與在其他無功能性垂體腫瘤中發現的相同。因此，人們認為有缺陷的PC1/3轉錄後調節阿黑皮素原（POMC）是促腎上腺皮質激素分泌ACTH不足的原因。事實上，2例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤顯示血清ACTH升高，但PC1/3的皮質醇免疫染色陰性，16例功能性促腎上腺皮質激素腺瘤表達高水平的這種酶。
有趣的是，有證據表明促腎上腺皮質激素腺瘤，可以從靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤轉變到庫欣病，反之亦然，這樣的轉變很罕見。最近的一項研究表明，在15年的隨訪中，176例ACTH免疫陽性腺瘤中只有7位(3.9%)顯示組織學上轉變徵象(5例由靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤轉變成庫欣病和2例從庫欣病轉變到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤)。3例腺瘤PC1/3蛋白和mRNA水平升高，從靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤轉變到庫欣病腺瘤，進一步支持在PC1/3水平，ACTH分泌和臨床發生皮質醇增多症之間的聯繫(圖1)。儘管如此,目前還不清楚PC1/3調節是否決定促腎上腺皮質激素腺瘤是否具有功能，如果是的，哪些機制調節PC1/3的表達。
促腎上腺皮質激素腺瘤對下丘腦興奮功能潛在狀態的興奮劑的敏感性的可能性也被研究過。比較12例庫欣病腺瘤和8例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤，促腎上腺皮質激素細胞釋放激素受體1 (CRHR1)和抗利尿激素V1b受體(V1BR)的mRNA表達水平在靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤中較庫欣病的降低，說明後者對這些下丘腦刺激的反應增加。在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中生長激素抑制素受體(SSTR)1和生長激素抑制素受體SSTR2的mRNA表達高於庫欣病中的，提示的抑制作用的反應增強，而在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中，SSTR5 mRNA的表達較低，以及靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和庫欣病的SSTR3和多巴胺受體D2 (DRD2)的表達相似。相比之下，DRD2 mRNA的表達在7例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中顯示比76例其他(零細胞的，多激素的，促性腺激素的)無功能性腺瘤低。
儘管這些發現提供了一些關鍵的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的特點，由於mRNA蛋白的表達以及蛋白質的功能並不總是正相關的，應慎重考慮解釋mRNA水平及其對蛋白功能的影響。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的進展和生長機制
試圖解釋靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的極端侵襲增長率是有限的和不確定的，以及對其潛在的複發的可能性原因了解很少。比較10例庫欣病腺瘤和11例靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤，靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤的mRNA和細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑2A(CDKN2A)，又稱p16INK4a，的蛋白表達較低，以及細胞周期蛋白D1（higher cyclin D1）較高。這種CDKN2A降低結合細胞周期蛋白D1（higher cyclin D1）增高可預防垂體腫瘤G1期細胞周期阻滯進一步允許細胞增殖；調查人員因此可以解釋為什靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤會大於庫欣病腺瘤。在一研究系列的39例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤SCAs研究中，，不管他們是否複發，作為細胞增殖標誌物的Ki-67未顯示升高，且保持< 3%。同樣，對於靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤，促性腺激素腺瘤或零細胞腺瘤，沒有證據表明Ki-67與海綿竇擴展兩者之間存在相關性。因此,Ki - 67在確定靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的難治性方面似乎沒有幫助，而且可能不能依賴其對腫瘤行為進行預測。
細胞生長和存活的標誌物，包括半乳糖凝集素-3、激肽釋放酶10（kallikrein10，KLK10)、骨橋蛋白和DNA修復酶O-6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)也在庫欣病腺瘤和靜止性促腎上腺皮質激素腺瘤中進行了比較。雖然有差異，但在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的腫瘤發生和生長中的作用機制沒有明確顯示。半乳糖凝集素3（Galectin-3），屬於β-半乳糖甘（galactoside）結合蛋白,是凝集素家族的成員，並被證明參與在細胞粘附、生長、分化和凋亡中，在某些非垂體腫瘤中，是與腫瘤難治性正相關的。在庫欣病中半乳糖凝集素3（Galectin-3）定位表達比靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤高得驚人。比較19 例庫欣病腺瘤和11例促腎上腺皮質激素腺瘤,庫欣病腺瘤的半乳糖凝集素3（Galectin-3）蛋白免疫反應性95%呈陽性，而在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中82%的半乳糖凝集素3（Galectin-3）蛋白免疫反應呈陰性。每個庫欣病腺瘤中平均77%的細胞存在表達，相比之下，只有9%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤細胞存在表達, 9/11腺瘤中小於1%的細胞的半乳糖凝集素-3免疫染色。半乳糖凝集素-3的表達受限於正常促腎上腺皮質激素細胞，泌乳素細胞，卵泡星狀細胞，但也見於泌乳素腺瘤和庫欣病腺瘤中。114例垂體腫瘤的免疫組化（IHC）檢測中，24/38(63.2%)泌乳素細胞和19/41(46.3%)庫欣病腺瘤顯示半乳糖凝集素-3陽性，但在2例生長激素細胞腺瘤、10例促甲狀腺細胞腺瘤、19例促性腺激素細胞腺瘤和20例零細胞腺瘤中未見半乳糖凝集素-3染色。因此，在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中，半乳糖凝集素-3的缺失，其生物學位置介於半乳糖凝集素-3較低水平表達的無功能垂體腺瘤，和半乳糖凝集素-3高水平表達的庫欣病腺瘤之間。雖然半乳糖凝集素-3缺乏對促腎上腺皮質激素腺瘤的行為的直接影響尚不清楚，但可以提供作為區分促腎上腺皮質激素腺瘤與庫欣病腺瘤的標誌。
人體組織激肽釋放酶家族參與腫瘤的進展、侵襲和轉移。KLK10是絲氨酸蛋白酶，也被認為是一種腫瘤抑制因子，具有抑制裸鼠腫瘤形成的能力。在免疫組織化學中,庫欣病腺瘤的KLK10蛋白表達顯著高於靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤。此外,染色模式不同:KLK10染色均可見於庫欣病腺瘤的細胞核和細胞質，在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中治觀察到在細胞質中的分布，屬於一種尚未明確的生物學關聯。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的KLK10表達減少與腺瘤體積較大相一致，也可作為鑒別庫欣病腺瘤的標誌物。
骨橋蛋白（Osteopontin），是與細胞外基質相關的富含唾液酸的磷糖蛋白（extracellular matrix-associated sialic acid-rich hosphoglycoprotein），被證明是與有侵襲性的幾種非垂體惡性腫瘤相關的。腫瘤通過增加細胞遷移性，運動性和侵襲性，也可能與促性腺激素腺瘤瘤相比，和靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的難治性增強有關。。在一個研究系列中，19例。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤都檢測骨橋蛋白，有較高染色強度的表達，相比之下，50例促性腺激素腺瘤中只有42%的腺瘤表現為較低的染色強度。
甲基轉移酶（MGMT）保護對抗免受烷基化藥物如替莫唑胺的細胞毒性，在腺瘤中表達水平較低有更好的治療預後。在免疫組化方面，7例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中有7例顯示MGMT表達水平< 10%，而46例庫欣病腺瘤中只有一半表達如此低的水平。替莫唑胺治療靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤臨床結果在接下來的部分章節中討論。
近年來在庫欣病腺瘤中發現泛素特異性蛋白酶8 (USP8)獲得功能性突變（gain-offunction mutations）。USP8具有保護表皮生長因子受體(EGFR)的作用，通過從受體蛋白殘基去除泛素而降解，以及使用表皮生長因子受體(EGFR) 抑製劑吉非替尼(gefitinib)降低POMC mRNA,以及在小鼠促腎上腺皮質激素細胞中的蛋白表達。然而，當對於USP8突變，48/134(36%)的庫欣病腺瘤呈陽性，在11例靜默新促腎上腺皮質激素腺瘤的分析中，未識別到突變。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和促性腺激素細胞標誌物
儘管女性庫欣病腺瘤的患病率較高，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和庫欣病腺瘤的雌激素受體亞型α和β表達的水平均低。有趣的是,在屍檢分析中（in post mortem analysis），4例原發性卵巢障礙的患者中3例的因45倍核型導致Turner 綜合征失敗，發現的是小的促腎上腺皮質激素腺瘤，而不是促性腺激素腺瘤，儘管慢性和過度陽性對促性腺激素細胞的反饋。這些ACTH細胞染色陽性，未顯示Crooke的玻璃樣變。沒有患者患有庫欣病，腺瘤因此歸類為靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤。作者推測促性腺激素向促腎上腺皮質激素細胞的轉變可能發生，或促腎上腺激素細胞內含有GnRH受體可能經歷腫瘤轉變。也有可能Turner綜合征的基因異常導致促腎上腺皮質激素腺瘤直接通過尚不清楚機制發展。
進一步連接靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和促性腺激素細胞標記，我們發現靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤同時具有促腎上腺皮質激素和促性腺激素細胞學的特點。比較18例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤, 23例促性腺激素腺瘤和11例庫欣病腺瘤的熒光性免疫組化（fluorescent IHC），發現所有的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤都表達促腎上腺皮質激素標誌物ACTH和NeuroD1，除此之外，類固醇生成因子-1 (SF1)和核受體亞家族0組B成員1(NR0B1，編碼DAX1),以及78%也表示 α-GSU；一些細胞相關表達ACTH和SF1。相比之下，只有33%的庫欣病腺瘤表達α-GSU和DAX1，80%表達SF1所有促性腺激素腺瘤表達SF-1,DAX1和NeuroD1。 在44%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中TPIT表達陽性，100%為庫欣病腺瘤，沒有促性腺激素腺瘤。作者的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的TPIT免疫染色率SCAs和其他論文顯示100%免疫染色率的差異可能來自於具有挑戰性的TPIT抗體，以及在腺瘤固定和染色方案中存在差異。基於這些發現，作者提出靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤源自共享促腎上腺皮質激素細胞和促性腺激素細胞的特徵的中介細胞。這一發現的臨床意義還尚待闡明。
臨床過程
臨床表現
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)表現出與無功能性腺瘤（NFAs）類似的癥狀，會伴有頭痛，視野障礙和垂體功能低下，但已經注意到在這兩種腫瘤類型之間存在差異。在一個研究隊列中靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者的視力障礙的發生率明顯較高，25%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤出現垂體卒中，相比之下，無功能性垂體腺瘤則只有8%出現垂體卒中。一些研究發現術前垂體功能低下的發生率較高，特別是靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者會出現性腺功能減退。匯總系列報道的數據(表1)，38%的患者有術前垂體功能減退，發生率11-76%。相比之下，可觀察到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和無功能性腺瘤的高泌乳素血症的發生率相似。
一些研究表明，相比無功能性腺瘤，女性在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中佔優勢；而其他研究中則沒有這樣的發現。發病年齡一般與無功能性垂體瘤相似，但也有觀察到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤出現在較年輕的年齡，在一個研究中，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤手術患者在五、六十歲，而無功能性腺瘤患者在六、七十歲接受手術。
術前診斷
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)的診斷一般在術後進行，靠ACTH病理染色證實。嘗試術前診斷靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的結果是形形色色（mixed results)的。而一些研究發現靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤可能會升高促腎上腺皮質激素（ACTH）水平伴皮質醇水平正常，其他研究中的患者與無功能性垂體瘤的比較，術前ACTH和皮質醇水平的差異無統計學上的意義。對一組接受垂體腺瘤切除術的所有患者的術前ACTH、尿遊離皮質醇(UFC)和唾液皮質醇評估時發現，20/124(16%)證實促腎上腺皮質激素瘤，8例臨床屬靜默性，患者未出現庫欣樣特徵，但24小時尿遊離皮質醇UFC升高或ACTH升高。5例是完全的靜默性，患者無庫欣樣特徵和生化指標正常，2例未能分類。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者可分泌高分子量的ACTH，在常規ACTH檢測中可檢測到。
放射影像學特點
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(SCAs)可表現為垂體偶發瘤，與無功能性腺瘤（NFAs）相似，腫瘤大小相似，雖然一項研究比較兩種腫瘤類型發現126例無功能性腺瘤中23%表現為偶發性垂體瘤，而33例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤都不表現為偶發瘤。有些觀察到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤在磁共振(MRI)影像上表現出更多的囊腫，MRI T2加權顯示中高達75%存在多發微囊，儘管在90%的零細胞（null cell)腺瘤和80%的促性腺激素腺瘤中也發現存在微囊。總體而言，43%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤存在海綿竇侵襲(表1)；相較無功能性垂體腺瘤，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的發生率可能會更高或者可能是相似的。與無功能性腺瘤相比，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤也可能會發生更多的瘤內出血。
術後過程
368例報道的病例的匯總結果(表1)表明，觀察到35%(範圍17-77%)的患者靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤術後有新起病的垂體功能減退，27%(範圍0-59%)的患者腫瘤複發。
報告的複發率差異很大，可能是由於隨訪時間長短和樣本量的數量，可能也由於在一些患者中使用了輔助放療，這可能會影響結果。從11病例對照研究的數據表明與無功能性腺瘤相比，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的複發率較高，支持了靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤需要一個更積極(aggressive)的臨床應對的觀點。然而，很少有研究報告複發的預測因素，腫瘤大小，海綿竇和/或蝶竇侵襲，ACTH免疫染色陽性，與ACTH免疫陰性的腫瘤患者相比，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者需要更多的手術。值得注意的是，在一項研究中觀察到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤亞型I的複發率高於靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤亞型II的，儘管其他研究中並沒有證明這一點。最後，結果表明，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤可能比無功能性腺瘤早5年出現複發，特別是在重新複發的情況下，與初始的腫瘤直徑無關，而無功能性腺瘤的複發與初始腫瘤直徑大小有關。
Bradley等發現即使排除接受過放療的因素，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤有32%的複發率，與無功能性腺瘤相似。相比之下，在Yamata的研究中，雖然SCAs 海綿狀竇侵襲發生率較高(85%對比38%)，但兩組均未觀察到出現複發，儘管兩組隨訪時間均短。Pawlikowski等發現35%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤複發，而無功能性腺瘤中只有14.7%複發，，他們認為這可能與Ki-67和非典型發生率較高有關。Cho等發現即便排除了接受放射治療(RT)的患者，以及儘管靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤有更多的囊性和出血部分，而雖然腫瘤大小和侵襲的發生率沒有不同，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和無功能新腺瘤兩者的複發率相似，均為25%。然而，57%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者出現多次(> 2)複發，而與之相比，NFAs只有2.8%出現多次複發，腫瘤ACTH免疫染色率表現較低。有趣的是,與無功能性腺瘤複發相比，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤複發發生在更年輕的年齡。在作者的研究中，作者發現靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤(56%)和無功能性腺瘤(59%)殘留腫瘤複發生長的速率相似，但相比無功能性腺瘤(2%)，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的重新(de novo)複發率較高(25%，SCAs總的複發次數也較高。Alahmadi等發現，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的複發率較低（14%），與無功能性腺瘤相似。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤表現出更多的腫瘤性出血。在Ioachimescu的研究中，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和無功能性腺瘤術前大小和放射影像學上侵襲程度相似，則複發率相似，但殘留腫瘤進展率，對比無功能性腺瘤的23%，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的為47%重新（de novo）複發率分別為靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤13%和無功能性腺瘤11%。值得注意的是，兩組患者的再手術率和使用放射治療的比例相似。
在Jahangiri的研究中，27%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤複發，而無功能性腺瘤只有7%複發(p < 0.001)， SCA I型與SCA II型複發率相似。然而，與無功能性腺瘤比較， 靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤治療3年的進展率較高。治療後3年，34%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤I型複發，10%靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤II型複發，與無功能性腺瘤的複發率存在顯著差異。該研究的預測複發因素包括腫瘤大小，危險比(hazard ratio）。Cohen-Inbar等發現放射治療後，有18%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤出現進展，而無功能性腺瘤相比之下，只有5.9%出現進展(p = 0.0065)。ACTH染色可以預測腫瘤進展，多變數分析中的危險比為2.6。最後，Langlois的報告中，36%靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤複發，10%的無功能性腺瘤複發 (p = 0.001)。值得注意的是，複發的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤腫瘤，可能較大，且更有可能是靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤I型，ACTH水平更高，放射影像上會出現侵襲。出現海綿竇侵襲會增加三倍複發的可能性。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤雖然屬於靜默性，但可能會影響術後垂體功能。在一項研究中，術後即刻和術後3個月的術後下丘腦-垂體-腎上腺軸功能評估中，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和無功能性腺瘤分泌的ACTH、脫氫表雄酮-硫酸鹽和皮質醇水平相似。但在其他研究中，報告靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤新發病的垂體功能減退率較高，也就是出現腎上腺機能不全和甲狀腺功能減退。有些研究卻觀察到術後垂體功能減退的風險沒有增加。作者發現術後進展出現垂體功能減退與無功能性腺瘤腫瘤增大有關，但與靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的大小無相似相關關係。這可能提示腫瘤性促腎上腺皮質激素局部性分泌一定數量的ACTH，導致ACTH抑制正常促腎上腺皮質激素。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤行垂體瘤切除術後的，正常的促腎上腺皮質激素細胞直到恢復前，可能仍然受到抑制。
垂體功能減退的比率較高，尤其是腎上腺機能不足，也可能是由於靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤所導致，表現為亞臨床的庫欣病或周期性庫欣綜合征。只有一項研究對所有接受垂體手術的患者進行過全面的術前皮質醇評估分析，但作者沒有報道術後腎上腺機能不全的發生率。在某些研究中，儘管術前皮質醇水平正常，少數患者術後出現腎上腺機能不全。另一項研究中如果患者ACTH水平升高，對患者進行皮質醇測試，儘管尚不清楚這些患者後來是否會發生術後腎上腺機能不全。因此，儘管可能至少有部分靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者有亞臨床的或者周期性的庫欣綜合征，尚無足夠的數據得出這樣的結論，可能是因為這些腫瘤表現為無功能性腺瘤，所以患者因此不進行常規的皮質醇增多症的測試。
其他術後結果報告中也提到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和無功能性腺瘤之間存在差異。一項研究觀察到靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者的死亡率（15%）高於無功能性腺瘤的患者（4%）；4例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者死於腫瘤進展，但其餘患者死亡原因尚不清楚。值得注意的是，一項對385例無功能性腺瘤患者的研究中沒有觀察到ACTH免疫陽性與死亡率之間存在相關性，但是其他的報道中無功能性腺瘤的死亡率的研究中沒有報告ACTH染色的患者的結果。
如上所述，存在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤轉換成庫欣病的腺瘤證據。雖然有這種現象的病例報道，但在大型研究中較為罕見，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的轉換率為0-9%。最後，還有人擔心靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤可能會進展出現垂體癌，但這種情況也很罕見。
治療方案
與無功能性腺瘤（NFA）相比 ，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）術後病程更具難治性（aggressive），建議可以考慮在更早的時間點上進行放射治療（ RT）。在一項對170名接受伽瑪刀立體定向放射外科(SRS)治療的無功能性患者的研究中，34例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者中42%有腫瘤進展，而無功能性腺瘤患者中只有10%。觀察到劑量> 15Gy會獲益。靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者治療後3年的無進展生存率為84%，8年的為52%；而無功能性腺瘤患者治療後3年的無進展生存率為97%，8年的為89%。同樣的,在一項多中心研究中，參與研究的無功能性腺瘤患者採用伽瑪刀放射外科（SRS）治療後 ，18%的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者治療後出現進展，腫瘤控制率為82%；相比之下，只有5%的無功能性腺瘤出現腫瘤進展，且94%的患者得到了控制。增加放療的邊緣劑量預測兩種腫瘤類型的腺瘤進展，ACTH染色陽性的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤出現進展的危險比(hazard ratio)較高。
常規放療也被用於治療靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤，有一些人建議在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者中使用輔助放射治療，然而，結果喜憂參半。在Baldewag的15例SCAs的研究中, 6例患者接受分割放療，4例仍出現複發。Cho等採用常規放療治療4例SCAs，放射治療後的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤與無功能性腺瘤的治療後複發率無明顯差異。Langlois等使用放療（RT）治療比無功能性腺瘤多的靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤，但不知道這麼做會否影響複發率。值得注意的是，在Webb對27例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的研究中，有2例患者接受常規放射治療（RT），7例患者接受放射外科（SRS）治療。該研究作者觀察到沒有接受放療的患者中，42%出現複發，而11%接受放療的的患者，則只有11%出現複發。匯總放療（RT）和複發率報道的研究，107例靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者採用常規放療(RT)或立體定向放射外科（SR）S治療，其中25%出現複發，而145名未接受放療的患者中，35%出現複發。
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的分子特點表明靶向治療可能是一種選擇。如上所述，SSTR1和SSTR2 mRNA在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤中的表達高於庫欣病腺瘤；而在兩種腫瘤類型中，SSTR3和DRD2表達相似。然而，仍然可觀察到，和在庫欣病患者中一樣，多巴胺受體激動劑和生長抑素受體配體在靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤患者中具有良好的臨床療效。最後，有一個使用貝伐單抗（bevacizumab）治療一例血管內皮生長因子免疫反應活性的難治性SCA垂體癌後病情穩定的報道。
細胞毒性化療在難治性靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤和靜默性促腎上腺皮質激素垂體癌方面也可能有用。如上所述，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤可以顯示MGMT免疫染色較低至缺失，提示替莫唑胺可能是有益的。然而,儘管有人觀察到這些腫瘤對替莫唑胺有部分反應，在靜默性促腎上腺皮質激素垂體癌中其他的效應較差。 一項研究表明，最初是靜默性的腫瘤與替莫唑胺無效應有關。添加卡培他濱（capecitabine）已經被證明會改善替莫唑胺的效應，卡鉑（carboplatin）聯合依託泊苷（etoposide）治療會使靜默性促腎上腺皮質激素垂體癌病情穩定，軟腦膜播散種植灶縮小（regression of leptomeningeal deposits）。
結論
靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤（SCAs）是生物學上和臨床上與功能性庫欣病腺瘤及無功能性腺瘤不同的垂體腺瘤。大約三分之一的這類難治性(aggressive)的大腺瘤患者會出現新發的垂體機能減退和出現腫瘤複發，強調在術後階段需要密切監測。也有報道，靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤會轉化為庫欣病腺瘤和靜默性促腎上腺皮質激素垂體癌（SCA carcinoma)，給診斷和治療帶來挑戰。
靜默性促腎上腺皮質激素垂體腺瘤（SCA）的腫瘤發生、發病機制和生長的分子機制的研究將有助於更好地描述靜默性促腎上腺皮質激素腺瘤的特點並確定新的、更有效的靜默性促
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