美國：成人腦轉移瘤治療循證指南
健康
01-14
張南大夫
1.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Jeffrey J. Olson， Steven N. Kalkanis, 和 Timothy C. Ryken,撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）治療成人腦轉移瘤的系統評價和循證指南:介紹和方法Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines for the Treament of Adults With Metastatic Brain Tumors:Introduction and Methods.》
背景:神經外科醫師協會於2010年首次發表了《成人腦轉移性瘤治療的系統評價和臨床實踐循證指南systematic review and evidence-based clinical practice parameter guidelines for the treatment of adults with metastatic brain tumors 》。該指南發表已有一段時間，現根據此後發表的文獻更新這一系列指南。
目的:這些指南的目的是建立在會有規律地遇到的臨床情況的所有常見的診斷和治療模式中的腦轉移瘤的最佳循證管理。
方法:採用全腦放療、外科手術、立體定向放射外科治療、化療、預防性抗癲癇藥物、類固醇、多發性腦轉移瘤具體實例、新興和臨床研究性治療等方法對腦轉移性瘤的治療進行文獻檢索，回答多學科寫作小組共同設計的問題。
結果:提出了建議，其強度與現有文獻數據的質量有關，從而形成了基於循證證據的指南。重要的是，對文獻數據的不足和偏見得到了解決，為今後研究和改進腦轉移瘤的管理提供了指導。
結論:本指南旨在評估腦轉移瘤治療的最新臨床相關證據。它們為這種管理的現有證據基礎設定了一個基準，同時也突出了未來基礎和臨床研究的重要關鍵領域，特別是那些無法制定建議的主題。
完整指南見：
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_1
2.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Brian V. Nahed, Christopher Alvarez-Breckenridge, Priscilla K. Brastianos, 等撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用手術治療成人腦轉移瘤的作用的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role Surgery in the Management of Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》
目標人群:這些建議適用於新診斷的腦轉移瘤的成人患者，不包括放射敏感性腫瘤組織學。
新診斷的腦轉移瘤的外科治療
問題:新診斷的腦轉移瘤患者是否需要手術、立體定向放射外科治療(SRS)或全腦放射治療(WBRT)?
建議:
循證1級:推薦手術+ 全腦放療（WBRT）作為表現狀況良好，且顱外病變有限的單發腦轉移瘤患者的一線治療，可延長總體生存以及中位生存，和改善局部控制。
循證3級:推薦手術+ 立體定向放射外科治療（SRS），為腦轉移瘤患者提供生存獲益。
循證3級:多模式的治療包括手術+ 全腦放療（WBRT） + 立體定向放射外科治療（SRS）推量(boost)或將手術+ 全腦放療（WBRT）推薦作為 全腦放療（WBRT）+立體定向放射外科治療（SRS）的替代方案，以提供總體生存和局部控制獲益。
腦轉移瘤的手術和放射治療
問題:新診斷的腦轉移瘤患者是否應該接受手術切除，然後再進行全腦放療（WBRT）、立體定向放射外科治療（SRS）或這些多模態方式的另一種組合?
建議:
循證1級:對於單發腦轉移瘤患者，手術+ 全腦放療（WBRT）治療優於單純全腦放療（WBRT）治療。
循證3級:手術+立體定向放射外科治療（ SRS）被推薦為單純立體定向放射外科治療（SRS）的替代方案，以提高總體生存。
循證3級:建議將單純立體定向放射外科治療（SRS）等同視為手術+ 全腦放療（WBRT）。
目標人群:這些建議適用於診斷為複發的、非放射敏感性的腦轉移瘤的成人患者。
複發性腦轉移瘤的手術治療
問題:複發性腦轉移瘤患者是否需要手術切除?
建議:
循證3級:建議開顱手術治療初次手術或立體定向放射外科治療（SRS）後的顱內複發。
手術技巧與複發
手術技術(整塊切除或分塊切除)是否影響複發?
建議:
循證3級:在切除單發腦轉移瘤時，相對於分塊切除，建議整塊切除腫瘤，減少術後發生軟腦膜轉移的風險。
問題B:手術切除的範圍(全切除或次全切除)是否影響複發?
建議:
循證3級:在遞歸劃分演算法分析法I級 （recursive partitioning analysis Class I ）的患者中，建議全切除而非次全切除，以提高總體生存，延長複發時間。
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_2
3.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Gaspar LE , Prabhu RS , Hdeib A ,等撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）全腦放射治療成人新診斷的腦轉移瘤的作用的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Whole Brain Radiation Therapy in Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》（doi: 10.1093/neuros/nyy541 .）
目標人群:新診斷的腦轉移瘤(大於18歲)成年患者。
問題:如果使用全腦放療(WBRT)，是否有最佳的劑量/分割方案?
建議:
循證1級:建議採用標準的全腦放療（WBRT）劑量/分割方案(即，10次分割30Gy或39 Gy10的生物等效劑量[BED])，因為改變劑量/分割方案不會導致中位生存或局部控制出現顯著差異。
循證3級:考慮到對神經認知的影響，建議只有在表現狀況不佳或預期生存時間較短的患者中，才採用每次分割劑量較高的的計劃(如5次分割，20Gy)。
循證3級:對於4處以上的腦轉移瘤患者，全腦放療（WBRT）可以提高無進展生存。
問題:腫瘤組織病理學或分子狀態對使用全腦放療（WBRT）的決定、使用的劑量分割方案及其治療結果會有什麼影響?
建議:沒有足夠的證據支持任何基於組織病理學的特定劑量/分割方案的選擇。分子狀態可能會影響亞組患者延遲全腦放療（WBRT）的決定，但沒有足夠的資料做出更明確的推薦。
問題:除了生存結果，全腦放療（WBRT）的神經認知後果是什麼，以及可以採取哪些步驟來最小化的神經認知後果?
建議:
循證2級:對患者腦轉移瘤≤4處，根據其大小和位置適合局部治療的，由於全腦放療的神經認知毒性，建議不進行全腦放療，進行局部治療(手術或立體定向放射外科治療）。
循證2級:考慮到神經認知毒性與全腦放療（WBRT）總劑量和每次分割的劑量的增加有關，不建議全腦放療的劑量超過 10次分割30Gy的劑量或生物等效劑量，除非患者表現狀況欠佳或預期生存時間較短。
循證2級:如果預防性顱腦照射(PCI)是防止對肺小細胞癌腦轉移,推薦全腦放療的劑量為25 Gy /10次分割方案,因為這會與神經認知下降有關,患者應該在被告知這種風險的同時他們建議可能的生存利益。
循證3級:接受全腦放療（WBRT）的患者(已有腦轉移瘤或作為預防性照射PCI的患者)應服用6個月的美金剛（memantine），以延緩、減輕或預防相關的神經認知毒性。
問題:與單純手術切除或放射外科治療相比，手術切除或放射外科治療後增加全腦放療（WBRT）是否能改善無進展生存或總體生存的結果?
建議:
循證2級:表現狀況在0 - 2級患者有最多4處腦轉移瘤的患者不推薦進行全腦放療（WBRT），因為與單純手術切除或放射外科治療相比，使用全腦放療（WBRT）可提高顱內無進展生存期，但不能提高總體生存期。
循證2級:表現狀況在0 - 2級的腦轉移瘤患者，目標是神經認知毒性最小化，而不是無進展生存期和總生存期最大化，建議不進行全腦放療，採取局部治療(手術或放射外科治療)。
循證3級:與單獨手術切除或放射外科治療相比,超過4處的腦轉移瘤患者，不建議增加全腦放療，除非轉移瘤的體積超過7 cc，或有超過15處的腦轉移瘤,或轉移瘤的大小或位置不適合手術切除或放射外科治療。
完整的指南見
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_3.
4.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表 Graber JJ , Cobbs CS , Olson JJ .撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用立體定向放射外科治療成人腦轉移瘤的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Use of Stereotactic Radiosurgery in the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors.》（doi: 10.1093/neuros/nyy543.）
目標人群:這些建議適用於成人患者的新發或複發的單發或多發實質性腦轉移瘤。
問題1:與其他治療方式相比，新診斷的轉移性腦腫瘤患者是否應該接受立體定向放射外科治療（SRS）?
建議:
循證3級:在單發轉移瘤中，當手術切除可能導致新的神經功能障礙，且腫瘤體積和位置不太可能與周圍結構的放射性損傷相關時，推薦立體定向放射外科作為手術切除的替代方案。
循證3級:若與患者的總體目標一致，當可能合理預期在短期內緩解局部癥狀和改善功能性生活質量，立體定向放射外科應該被認為是一個有效的輔助治療方法，支持對某些腦轉移瘤患者進行姑息性治療。
問題2:開顱手術切除腦轉移瘤後的立體定向放射外科治療的作用是什麼?
建議：
循證3級:開顱手術切除單發腦轉移瘤後，應用立體定向放射外科治療降低局部複發率。
問題3：單純使用立體定向放射外科治療1 - 4處腦轉移瘤患者的作用是什麼?
建議:
循證3級:對於單發腦轉移瘤患者，應給予立體定向放射外科治療以降低局部進展的風險。
循證3級:對於2-4例腦轉移瘤患者，當累計的體積< 7ml時，建議採用立體定向放射外科進行局部腫瘤控制，而不是全腦放療。
問題4:單純使用立體定向放射外科治療4處以上的腦轉移瘤患者的作用是什麼?
建議:
循證3級:建議對累計體積< 7 mL的4個以上轉移灶患者，單純使用立體定向放射外科治療，提高中位數總體生存率。
完整指南見:
https://www.cns.org/guideines/guideines-treates-cmetastaticbraintumors/chapter_4。
5.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Sherman JH , Lo SS2 Harrod T , 等撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用化療治療成人新診斷的腦轉移瘤的作用的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Chemotherapy in the Management of Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》. （doi: 10.1093/neuros/nyy544.）
問題1:腦轉移瘤患者是否應該接受全腦放療(WBRT)之外的化療來治療腦轉移瘤?
目標人群:這一建議適用於新診斷的可接受化療和放療的腦轉移瘤成人患者。
建議:
循證1級:不推薦在全腦放療（WBRT）後常規化療治療腦轉移瘤。循證3級:對於三陰性的乳腺癌患者，建議常規使用全腦放療（WBRT）加替莫唑胺治療。
問題2:腦轉移瘤患者除了接受立體定向放射外科治療(SRS)外，還應接受化療嗎?
建議:
循證1級:不建議在立體定向放射外科治療後常規化療。循證2級:建議立體定向放射外科治療結合化療提高肺腺癌患者的總生存率和無進展生存率。
問題3:腦轉移瘤患者是否應單獨接受化療?
建議:
循證1級:不推薦單獨使用細胞毒性化療治療腦轉移瘤，因為它不能提高患者的總體生存率。
完整的指南見
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_5
6.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Ammirati M , Nahed BV Andrews D , 等撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）治療成人多發腦轉移瘤的治療選項的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Treatment Options for Adults With Multiple Metastatic Brain Tumors.》.( doi: 10.1093/neuros/nyy548.)
目標人群:這些建議適用於新診斷的多發性(1個以上)腦轉移瘤的成人患者。
問題1:在什麼情況下應建議全腦放射治療，以改善腫瘤控制和多發腦轉移瘤患者的生存?
建議:
循證2級:建議在立體定向放射外科手術中增加全腦放射治療，以改善局部和遠處的控制，同時要考慮到神經認知結果惡化的可能性，而且不太可能對總體生存率產生重大影響。
問題2:在什麼情況下，需要推薦立體定向放射外科治療來改善多發性腦轉移瘤患者的腫瘤控制和生存?
建議:
循證1級:對於2 - 3處不適合手術治療的腦轉移瘤患者，不建議在全腦放療的基礎上增加立體定向放射外科治療，以提高患者的生存率。除此之外，單純使用全腦放療。
循證3級:對於累積體積小於7cc的4處以上的腦轉移瘤，建議僅使用立體定向放射治療，以提高患者的中位總生存期。
問題3:在什麼情況下應該推薦手術來改善多發性腦轉移患者的腫瘤控制和生存?
建議:
循證3級:對於多發性腦轉移瘤患者，在不引起新的神經功能缺損的情況下，和在神經系統以外的腫瘤得到控制的情況下，出現腫塊佔位效應引起癥狀，建議進行腫瘤切除。
完整指南見
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_6.
7..《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Ryken TC , Kuo JS , Prabhu RS ,等.撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用類固醇藥物治療成人腦轉移瘤的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Steroids in the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors.》（）doi: 10.1093/neuros/nyy546.）
問題:與單純支持治療或其他治療相比，類固醇能否改善腦轉移瘤患者的神經癥狀和/或生活質量?如果使用類固醇藥物，應該用多少劑量?
目標人群:這些建議適用於被診斷為腦轉移瘤的成年人。
類固醇治療與不使用類固醇治療的比較:
沒有足夠的證據對沒有腫塊佔位效應的無癥狀腦轉移瘤患者這出治療建議。
腦轉移瘤患者有與腫瘤佔位效應相關的輕微癥狀，循證3級:建議使用皮質類固醇激素暫時緩解與顱內壓升高和腦轉移瘤繼發腦水腫相關的癥狀。對於有腦轉移瘤癥狀的患者，建議地塞米鬆開始劑量為4 - 8毫克/天。
腦轉移瘤患者存在與腫塊佔位效應相關的中度至重度癥狀。循證3級:建議使用皮質類固醇激素暫時緩解與顱內壓升高和腦轉移瘤繼發水腫相關的癥狀。如果患者表現出與顱內壓升高一致的嚴重癥狀，建議考慮更高劑量，如16毫克 /天或更多。
類固醇的選擇:
循證3級:有證據表明，如果使用皮質類固醇激素，地塞米松是最好的藥物。
皮質類固醇激素給葯持續時間：循證3級:如果給予皮質類固醇激素，應根據個體化治療方案，充分了解皮質類固醇激素治療的長期後遺症，儘快逐漸減少皮質類固醇激素的使用，但不應過快超過臨床的耐受性。由於符合系統平均資格標準的研究(2)數目非常有限，因此，只能根據這種方法提出這些建議。
完整指南見
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_7.
8 .《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Chen CC , Rennert RC , Olson JJ .撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用預防性抗驚厥藥物治療成人腦轉移瘤的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Prophylactic Anticonvulsants in the Treatment of Adults with Metastatic Brain Tumors. 》。（doi: 10.1093/neuros/nyy545.）
目標人群:實質性腦轉移瘤的成年患者，沒有出現過癲癇發作。
問題1:預防性抗癲癇藥物(AEDs)能否降低腦轉移瘤非外科患者的癲癇發作風險，使患者免於癲癇發作?
建議:
循證3級:對於未行手術切除或無癲癇發作的腦轉移瘤患者，不建議使用預防性抗癲癇藥物（AEDs）。
問題2:預防性抗癲癇藥物（AEDs）是否能降低腦轉移瘤患者和術後無癲癇發作史患者的癲癇發作風險?
建議:
循證3級:不推薦無癲癇發作的腦轉移瘤患者在開顱後常規抗癲癇藥物（AED）治療。
完整的指南見
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_8。
9.《Neurosurgery》雜誌 2019 年1月9日在線發表Elder JB , Nahed BV , Linskey ME , Olson JJ .等撰寫的綜述《（美國神經外科醫師協會）應用新興和臨床研究性治療成人腦轉移瘤的系統評價和循證指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Emerging and Investigational Therapties for the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors. 》。（doi: 10.1093/neuros/nyy543.）
問題:關於腦轉移瘤的新興和臨床研究性治療方案有哪些證據?
目標人群：成人腦轉移的患者。
高強度聚焦超聲（HIGH-INTENSITY FOCUSED ULTRASOUND）:沒有足夠的證據推薦關於使用高強度聚焦超聲(HIFU)治療腦轉移瘤患者。
激光間質內熱療（LASER INTERSTITIAL THERMAL THERAPY）:除了作為批准的臨床試驗的一部分使用外，對常規使用激光間質內熱療(LITT)沒有足夠的證據提出建議。
輻射增敏劑:循證1級:在全腦放療(WBRT)中，不建議乳腺癌腦轉移瘤患者使用替莫唑胺作為放射增敏劑。
循證1級:對於腦轉移瘤患者，在全腦放療（WBRT）設置中不推薦使用氯喹（chloroquine）作為放射增敏劑。
對於腦轉移瘤患者在其他臨床環境中常規使用放射增敏劑，如莫德沙芬-釓（motexafin-gadolinium,）、亞硝酸鈉（sodium nitrite）、替莫唑胺（temozolomide）或氯喹（chloroquine），沒有足夠的證據提出建議。
間質內方式（INTERSTITIAL MODALITIES）:除了在批准的臨床試驗中使用外，沒有足夠的證據建議常規使用現有的局部治療方法，如間質內化療、近距離放射治療或其他局部治療方式。
免疫調節劑（IMMUNE MODULATORS）:沒有足夠的證據對使用免疫療法治療腦轉移瘤提出建議。
分子靶向藥物（MOLECULAR TARGETED AGENTS）：
循證1級:乳腺癌腦轉移瘤患者不推薦使用阿法替尼（afatinib）。
沒有足夠證據就下列情況提出建議:使用抗表皮生長因子受體抑製劑厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）由於非小細胞肺癌腦轉移瘤患者，使用 BRAF抑製劑達拉菲尼（dabrafenib）和維羅非尼（vemurafenib）治療黑色素瘤腦轉移患者，使用HER2藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib ）治療由於乳腺癌轉移的腦轉移瘤患者，使用血管內皮生長因子的藥物貝伐單抗（bevacizumab）,舒尼替尼（sunitinib）,索拉非尼（sorafenib）治療實質性瘤腦轉移瘤患者中的應用。
完整的指南見：
https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_9.
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