肥胖傷腦！研究發現肥胖誘導大腦細胞衰老，導致焦慮和神經損傷

肥胖對健康狀況的影響，奇點糕是真的不想再複述了，後台文章搜索關鍵字，相關文章一大串。

隨著研究的深入，這一長串的文章名單還在繼續增長，有關肥胖的危害性及解決辦法，還在不斷地被填充進新的內容。

在上周的《細胞代謝》上，梅奧診所衰老中心的James Kirkland博士團隊，發現衰老細胞會導致小鼠焦慮，甚至還會對神經細胞造成損傷，而這些大腦特殊區域的衰老細胞就是肥胖導致的。這時候梅奧診所的「長生不老葯」Senolytic就派上用場了，通過清除大腦特定區域的衰老細胞，可以減輕肥胖造成的這些不良影響[1]。

萌萌噠James Kirkland博士，感覺是拍照前小金庫被媳婦兒發現了

肥胖會引起抑鬱或焦慮等精神疾病[2,3]，這已經不是什麼新鮮事了。但是其中的作用機制卻一直沒能搞清楚。

在這次的研究中，研究人員構建了兩種肥胖小鼠的模型，一種小胖子是用高脂飲食（HFD）喂胖的，還有一種小胖子是瘦素受體突變造成的。兩組的小胖子都進行了曠場實驗和高架十字迷宮實驗來測試行為和精神狀態。

曠場實驗（左）：焦慮小鼠更傾向於靠在場邊；高架十字迷宮（右）：焦慮小鼠走向開臂的次數更少

結果不出所料，兩組小鼠都表現出了明顯的焦慮行為。但讓人疑惑的是，小鼠的焦慮行為並沒有和體重直接掛鉤。我們都知道，肥胖對機體造成的影響涉及方方面面，體重和脂肪百分比只是肥胖最直觀的的一種體現。研究人員發現小鼠的體重超過一定界限之後，焦慮行為就和體重或脂肪百分比就失去相關性了。

這就說明，有其他因素在影響著小鼠的焦慮行為。

作為梅奧診所衰老中心的一份子，James Kirkland博士十分清楚，肥胖人群體內的衰老細胞積累程度遠高於其他的健康人士[4]，而清除這些衰老細胞，可以緩解小鼠的神經退行性疾病的進展。神經退行性疾病和焦慮同屬精神疾病，他馬上就聯想到，肥胖誘導的焦慮行為，會不會和衰老細胞有關係？

事實證明，研究人員的猜想是正確的。使用藥物AP20187（簡稱AP）來清除小鼠體內的衰老細胞，不論是高脂飲食組的肥胖小鼠，還是基因突變組的肥胖小鼠，焦慮行為都明顯得到了改善：不再可憐巴巴地躲在角落裡畫圈圈，開始能夠走向曠場的中心，或者走上高架的開臂。這充分說明，肥胖小鼠之所以會焦慮，還真的和衰老細胞的積累脫不開關係。

第一行為正常飲食小鼠，第二行為高脂飲食小鼠，紅色線條為小鼠運動軌跡

在之前的文章中，奇點糕給大家介紹過，消除小鼠體內的衰老細胞可以延長小鼠壽命，而將衰老的脂肪細胞移植到小鼠體內，小鼠年紀輕輕就會表現出衰老表型。這一次，研究人員按照之前的思路進行實驗，發現清除衰老細胞可以減緩小鼠的焦慮行為，但是將衰老細胞移植到年輕的苗條小鼠體內，只能看到年輕的小鼠變「老」了，卻不能發現苗條小鼠變得焦慮了。

誒？同樣的套路，怎麼就不靈了？

研究人員很快就反應過來，在這次的實驗中，AP用藥是全身性的，並沒有特異地靶向某一個器官或組織。顯然，也不是隨便某個部位的衰老細胞就能夠導致小鼠焦慮的。

既然是精神相關疾病，首要的研究對象當然是大腦。研究人員評價了大腦不同區域神經元衰老標誌物的水平，最終把目光聚焦在了杏仁核。

杏仁核是負責調節、控制情緒的大腦區域[5]，研究人員發現，肥胖小鼠的杏仁核，衰老細胞的數量顯著高於苗條的小鼠，衰老標誌物的表達水平也更高。使用AP治療之後，果不其然，可以觀察到杏仁核區域衰老細胞減少。

所以，肥胖引起了小鼠杏仁核區域衰老細胞的堆積，而這影響到了杏仁核的情緒調節功能，讓小鼠產生了焦慮。

通過對肥胖小鼠大腦神經元的進一步分析，研究人員還發現，與正常飲食的小鼠相比，肥胖小鼠側腦室區域的神經膠質細胞表達了更多的衰老標誌物，並且脂滴包被蛋白（perilipin 2，Plin2）的表達也更多，說明肥胖不僅促進衰老細胞的產生，還促進這些衰老細胞積累脂肪。

高脂飲食小鼠（下）的脂滴包被蛋白（紅色）明顯多於正常飲食小鼠（上）

這讓研究人員不禁聯想到了，在阿爾茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大腦中，都發現了聚積脂滴的細胞數量增多的現象。而這些積聚的脂滴，已經被證明了會誘導神經幹細胞功能障礙[6]，抑製成年人的神經發生，引起認知障礙。

一股不祥的預感有沒有？

進一步的研究結果顯示，不祥的預感是正確的。在肥胖小鼠中，神經元前體細胞、未成熟神經元的數量顯著減少。肥胖誘導的衰老細胞從神經元的「源頭」下手，對神經元的生成「釜底抽薪」了。

但幸運的是，藥物治療對大腦中的衰老細胞也能夠起到清除作用。對小鼠使用AP藥物，或者抵抗衰老的經典組合Senolytic（達沙替尼與槲皮素，D+Q）[7]，都可以觀察到肥胖小鼠的神經元前體細胞、未成熟神經元數量逐漸增加。

上次有人誇盪鞦韆的小鼠可愛，那堆雪人的小鼠可愛不？

讀完這個研究，奇點糕最深刻的一點體會就是：這幫壞傢伙都是一夥的。無論是肥胖還是衰老，都是讓科研人員無比頭痛的問題，而肥胖中的衰老細胞導致焦慮並損害大腦神經發生，更是把這兩個無比頭痛的問題結合到了一起。

壞傢伙們的聯合，似乎更方便了我們將他們「一網打盡」。通過清除大腦中的衰老細胞來緩解肥胖引起的焦慮，或許是治療肥胖的一條新途徑；而清除衰老細胞，也是治療神經疾病的一個新方向。

研究人員表示，衰老細胞的種類也挺多，下一步的研究重點，是找到究竟是哪一種衰老細胞誘導了焦慮，找到更加準確的作用機制。

參考文獻：

[1] Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi L G P, et al. Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis[J]. Cell Metabolism, 2019.DOI：10.1016/j.cmet.2018.12.008

[2] Gariepy G, Nitka D, Schmitz N. The association between obesity and anxiety disorders in the population: a systematic review and meta-analysis[J]. International journal of obesity, 2010, 34(3): 407.DOI：10.1038/ijo.2009.252

[3] Hryhorczuk C, Sharma S, Fulton S E. Metabolic disturbances connecting obesity and depression[J]. Frontiers in neuroscience, 2013, 7: 177.DOI：10.3389/fnins.2013.00177

[4] Ogrodnik M, Miwa S, Tchkonia T, et al. Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis[J]. Nature Communications, 2017, 8: 15691.DOI：10.1038/ncomms15691

[5] Adhikari A, Lerner T N, Finkelstein J, et al. Basomedial amygdala mediates top-down control of anxiety and fear[J]. Nature, 2015, 527(7577): 179.DOI：10.1038/nature15698

[6] Hamilton L K, Dufresne M, Joppe S E, et al. Aberrant lipid metabolism in the forebrain niche suppresses adult neural stem cell proliferation in an animal model of Alzheimer』s disease[J]. Cell stem cell, 2015, 17(4): 397-411.DOI：10.1016/j.stem.2015.08.001

Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles』 heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14(4): 644-658.DOI：10.1111/acel.12344

本文作者 | 王雪寧

這篇肥胖寫的，雪寧都愁瘦了

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