煙醯胺單核苷酸的生物功效研究

煙醯胺單核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)是哺乳動物體內煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)補救合成途徑的中間體。近年研究發現，人為補充NMN能夠修復腦損傷、改善胰島功能、保護心臟免於缺血再灌注損傷、修復腦線粒體呼吸缺陷，對老年退行性疾病、視網膜退行性疾病、2型糖尿病、腦出血等均具有一定治療作用。

NMN(煙醯胺單核苷酸)是煙醯胺磷酸核糖轉移酶(Nicotinamide phosphate ribose transferase，Nampt)反應的產物，是NAD+的關鍵前體之一。在哺乳動物體內，NMN由煙醯胺(Nicotinamide，Nam)在Nampt的催化下生成，隨後NMN在煙醯胺單核苷酸腺苷轉移酶(Nicotinamide mononucleotideadenosine transferase，Nmnat)的催化下生成NAD+。細胞外NMN需要去磷酸轉化為煙醯胺核苷(Nicotinamide riboside，NR)才能進入肝細胞內部，進入胞內後，NR在煙醯胺核苷激酶1(Nicotinamide riboside kinase，NRK1)的作用下磷酸化生成NMN，隨後NMN和ATP結合生成NAD+。NMN在人體內通過轉化為NAD+來發揮其生理功能，如激活NAD+底物依賴性酶Sirt1(組蛋白脫乙醯酶，又稱沉默調節蛋白)、調節細胞存活和死亡、維持氧化還原狀態等。近期研究發現，通過調節生物體內NMN的水平，對心腦血管疾病、神經退行性病及老化退行性疾病等有較好的治療和修復作用；另外，NMN還可通過參與和調節機體的內分泌，起到保護和修復胰島功能，增加胰島素的分泌，防治糖尿病和肥胖等代謝性疾病的作用。

研究發現，NMN可通過激活Nampt-NAD+防禦系統，保護腦神經和促進血管及神經再生，對腦出血及腦出血轉化造成的神經損傷均有較好保護作用，是潛在的抗卒中治療藥物。Park等通過分析NMN在腦組織中的代謝過程發現，NMN通過改善缺血後組織的生物能量代謝防止腦缺血誘導的神經細胞凋亡，並促進腦缺血後的神經再生，因此NMN對缺血性腦損傷有強保護作用。對於出血性腦損傷，提高NMN水平可以降低梗死組織中血紅蛋白含量，減輕出血和水腫，降低由氧化應激造成的腦組織氧化毒性損傷。進一步研究表明：NMN增強了2種細胞保護蛋白的表達，即核轉錄因子E2相關因子2(Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2，Nrf2)和血紅素加氧酶(Heme oxygenase，HO-1)，激活了Nrf2/HO-1信號通路，抑制腦神經炎症和氧化應激，減輕了大腦內出血後的損傷。

NMN對心臟缺血再灌注的治療作用 心臟缺血後再灌注是一種危及生命的缺血性損傷，該過程伴隨不可避免的心肌細胞死亡和嚴重臟器功能障礙。缺血預處理(Ischemic preconditioning，IPC)是一種通過激活Sirt1介導的內源性防禦機制， 可保護短暫缺血再灌注過程心肌活力。Yamamoto等研究表明，NMN可通過模擬IPC的保護作用保護心臟。缺血後心臟中的NAD+含量降低，外源性NMN可增加心臟中的NAD+和NADH含量，減少梗塞面積，且數據顯示NMN減少梗死面積的大小與Sirt1表達水平正相關。此外，心臟中Nampt的表達水平在病理條件下會下調，如缺血、缺血再灌注和壓力過載，進而影響了NAD+的生物合成，破壞了Sirt1活性的調節機制，導致了壓力超負荷小鼠心肌細胞凋亡，心臟代償失調。Masamichi等研究表明，在心臟衰竭的模型小鼠中，NMN治療恢復了心肌細胞中的NAD+水平，提高了Sirt1的脫乙醯酶活性和與絲裂黴素功能相關的基因表達水平。

NMN的生物活性

NMN緩解和改善缺血性心腦組織損傷

NMN對腦卒中的治療作用 腦卒中，是一種由腦部血液循環障礙引起的急性腦血管病，具

有較高的死亡率和致殘率，嚴重威脅人類健康。

NMN改善氧化相關的退行性疾病和身體機能障礙

NMN對阿爾茨海默氏病的治療作用 隨著社會老齡化趨勢的加速， 阿爾茨海默病(Alzheimer』s disease，AD)的發病率逐年上升。該病是一種中樞神經系統性病變，以認知功能障礙和記憶損害為主要特徵。線粒體結構和功能的異常是AD的發病因素之一，而NMN促進線粒體的能量代謝，對改善認知功能和記憶功能具有重要作用。LongAaron等研究發現，當提高機體內NMN水平後，NAD+可用性隨即增高，提高了線粒體耗氧速率(OCR)，促進了線粒體的融合，減少裂變趨勢，使線粒體在海馬亞區域產生更長的線粒體，從而改善線粒體的呼吸功能。β-澱粉樣蛋白寡聚體(Amyloidβprotein，A β ) 被認為是導致AD的主要神經毒劑。XiaonanWang等研究發現，NMN通過改善能量代謝，抑制氧化應激，改善了由Aβ1-42低聚體導致的阿爾茨海默病大鼠的認知和記憶功能，恢復了NAD+和ATP的水平，減少AD小鼠海馬切片中ROS(活性氧簇)的積累。Zhiwen Yao等研究發現，NMN通過激活c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)，改善了AD小鼠的行為認知障礙，抑制了β-澱粉樣蛋白生成，減輕了神經系統澱粉樣斑塊負荷、突觸損傷和炎症反應。以上實驗表明，NMN可作為治療AD的潛在藥物。

NMN對帕金森病的治療作用 帕金森病(Parkinson』s disease，PD)以運動遲緩、靜止性震顫、強直、步態姿勢異常等運動癥狀和嗅覺減退、焦慮抑鬱、便秘等非運動癥狀為主要臨床表現，是一種多發生於老年人的中樞神經系統變性疾病。該病的發病機制較為複雜，仍未明了，所以幾乎沒有有效的治療方法。LEI LU等研究表明：NMN可以提高神經細胞存活率，減少細胞凋亡，恢復NAD+和ATP水平，抑制細胞凋亡，抵禦能量損傷，改善線粒體抑製劑誘導的能量代謝障礙。相比阿爾茨海默病，NMN對帕金森病的影響研究較少，需要更多的體內實驗數據以證明其有效性。

NMN對血管障礙的治療作用 與老齡化相關的另一類嚴重威脅健康的疾病是心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)，它具有發病率高、致殘率高、危害人群廣等特點。這類疾病主要是由於機體老化後，氧化系統和抗氧化系統失衡，血管中超氧化物堆積造成了機體氧化損傷。Picciotto等研究發現，補充NMN可以降低血管氧化應激，改善主動脈硬化和血管功能障礙；補充NMN可以減少整個血管中膠原蛋白的積累，增加動脈彈性蛋白積累，降低動脈硬化，延緩隨著年齡的增長而發生的動脈老化。NMN主要通過增加血管系統中的NAD+生物利用度，恢復動脈中Sirt1的活性，改善由老化導致的內皮功能障礙和大型彈性動脈硬化。NMN也可以通過增強三羧酸循環和電子傳遞鏈的代謝通量，減少細胞中活性氧的積累，以及增加NADPH(還原態煙醯胺腺嘌呤二核苷磷酸)水平，維持谷胱甘肽和硫氧還原蛋白抗氧化系統。另外，NMN還可以改善血漿中脂質分布和維持血糖水平，從而改善血管功能。

NMN對急性腎損傷的治療作用 急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)的發病率和死亡率逐年上升，已經越來越引起人們重視。Yi Guan等研究表明，Sirt1和NAD+的水平隨著年齡增長而降低；老年生物體腎臟中的NAD+和Sirt1減少會導致AKI的易感性增加；補充NMN可以保護小鼠免受順鉑(可用於抑制DNA的複製)誘導的AKI；NAD+/Sirt1保護腎的機制涉及JNK途徑的表觀遺傳調控；在體外，Sirt1通過調節JNK信號通路來減弱應激反應。在老年人中內源性NAD+被認為是AKI的潛在治療靶點，通過補充NAD+的中間體NMN是一個好的治療策略。

NMN延緩衰老作用 Mills等研究發現，NMN能夠顯著改善小鼠與年齡相關的生理衰退，如抑制年齡相關的體重增加，增強能量代謝，改善胰島素敏感性和血漿中脂質分布，改善眼部功能；NMN通過組織特異性方式預防年齡相關的基因表達變化，並且增強骨骼肌中的線粒體的氧化代謝，至少部分地介導其抗衰老作用。Kawamura等研究表明，在大鼠體內，作為抗老化候選化合物的NMN比Nam保留時間長。因為Nampt被NAD+抑制，Nam不通過Nam→NMN→NAD+途徑轉化為NAD+，而是通過Nam→煙酸(NiA)→煙酸單核苷酸(NaMN)→煙酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)→NAD+途徑製備NAD+；另一方面，來自NMN的NAD+合成不受細胞NAD+水平的調節，因此NAD+的增加更為容易。根據代謝控制機制和許多關於NMN的報道，NMN作為NAD+前體可能比Nam更有效。因為Sirt1是NAD+依賴性酶，所以補充NMN加速了NAD+的補救生物合成的周轉，從而激活了Sirt1反應。Sirt1可以誘導DNA沉默，有助於抗衰老和延長壽命。除了哺乳動物外，有研究還表明，增強NAD+生物合成可以延長酵母、蠕蟲和蒼蠅的壽命。

NMN對視力退行性疾病的治療作用 視力障礙的原因複雜多樣，但光感受器死亡是多種致盲疾病的終點。光感受器構成神經感覺視網膜中的重要部分，該視網膜是身體中最具代謝活性的組織之一。Lin等研究表明，視網膜功能障礙的多個小鼠模型(光誘導的變性、鏈脲黴素誘導的糖尿病性視網膜病變和年齡相關的視網膜功能障礙)都表現出早期視網膜NAD+缺乏，而NAD+不僅在三羧酸循環和糖酵解的各個步驟中都執行輔酶功能，還能保持最佳的Sirt3活性。Sirt3和Sirt5在視網膜穩態中起重要作用，NAD+的缺乏引起多種代謝功能障礙(如糖酵解功能障礙和線粒體功能障礙)，而且不能適當地對代謝應激做出反應，這最終導致了光感受器的死亡和視網膜變性。研究者發現，補充NMN可恢復小鼠正常的基礎糖酵解功能、線粒體功能和適應代謝應激的能力，減少感光細胞死亡，顯著改善暗視力和視網膜功能。這些結論支持了使用NAD+中間體NMN治療視網膜退行性疾病的可能性，為眼科退行性疾病確定了統一的治療靶點，並提供了有力的治療途徑。由於它可以針對具有多種致病機制的多種疾病進行實施，因此一旦成功實施，這種治療策略的影響將是深遠的。

NMN對代謝性疾病的治療作用

NMN對2型糖尿病的治療作用 慢性炎症是造成2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)中胰島β細胞衰竭的重要因素，暴露於促炎細胞因子如白細胞介素1β(Interleukin 1β，IL1β)；腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNFα)，可導致胰島β細胞死亡並抑制胰島素分泌。由於胰腺缺乏iNAMPT(胞內Nampt)，所以胰島依賴循環eNAMPT(胞外Nampt)來刺激胰島素分泌。NMN可以恢復eNampt水平，逆轉胰島素分泌受損狀態，保護胰島免受促炎因子的負面影響。Caton等研究發現，NMN可以改善高果糖組(FRD)小鼠的胰島功能障礙，逆轉FRD和促炎細胞因子介導的編碼胰島標記基因表達的變化，降低促炎因子的表達，恢復胰島素分泌，改善細胞因子Nampt介導的胰島功能障礙。綜合來看，NMN改善FRD小鼠的胰島功能，與參與葡萄糖代謝、抗炎和凋亡過程的基因表達的有益變化相關。

NMN對肥胖的治療作用 肥胖與2型糖尿病的發展密切相關。2型糖尿病主要由於胰島未能產生足夠的胰島素和葡萄糖代謝組織對胰島素的敏感性降低。肥胖導致脂肪組織功能失調，促炎細胞因子釋放增加，脂肪合成酶分泌增多，這些都促使胰島β細胞損傷。NMN通過催化哺乳動物NAD+的生物合成，改善胰島功能障礙，恢復胰島素分泌。Spinnler等研究發現，Nampt和NMN對人胰島β細胞的活力沒有直接影響，也不會使其凋亡，但能強化葡萄糖刺激的胰島素分泌，提高了NAD+的水平。運動是抵抗肥胖的有效手段，這是由於運動導致NAD+水平上升，增強了線粒體能量代謝。而NMN也可以提高NAD+的水平，因此理論上施用NMN可以達到與運動同樣的減肥效果。Stromsdorfer等比較了腹腔注射NMN小鼠和運動小鼠，結果表明補充NMN增加了脂肪分解代謝，提高了肝臟中的NAD+水平，而運動主要提高了肌肉中NAD+的水平，這提示了基於NAD+前體NMN用於治療肥胖相關的肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病的可能性。

NMN的應用現狀

NMN在醫學保健方面的應用

鑒於上述NMN的生物活性，開發以NMN為活性成分的藥物成為一個醫學熱點。美國的Huizenga發明了一組包含NAD+、NMN、NR等活性成分的組合物，可用於抗衰老和抗氧化治療。吉田大學的Akihiro等發明了NMN和NR及其鹽類為原料的藥物，可用於治療角膜障礙。華盛頓大學的Imai研發了用於改善年齡相關的肥胖症、高血脂、2型糖尿病的治療方法和以NMN為活性成分的藥物。Douglas等發明了評估和治療血管內皮障礙的方法和以NMN作為活性成分的藥物。Michael等研發了NMN調節劑(一種神經保護藥物)，可用於治療神經變性疾病。

NMN在食品中的應用

NMN在天然食物中廣泛存在，蔬菜、真菌、肉類和蝦中都發現了NMN。Ummarino等通過新型酶偶聯技術還發現人乳和驢乳中存在NMN，人乳中含量較高。加工特性研究發現，NMN在水中或乳中，75 ℃處理5 min，活性穩定；95 ℃處理5 min後活性損失約20%，這表明在巴氏殺菌乳中添加NMN具備理論的可行性。另有口服實驗表明，服食較低濃度的NMN，30 min內NMN可以被快速吸收，有效地轉運到血液循環，並立即轉化為主要代謝組織中的NAD+。此外，在持續12月的干預期中，NMN未顯示任何明顯的毒性和致死率，也沒有嚴重的副作用，具有較高的食品安全性。目前，日本的Megumi開發了NMN與白藜蘆醇的食物組合物。白藜蘆醇是一種天然多酚類化合物，可作用為雌激素，具有抗氧化、抗菌、抑制酪氨酸酶的活性、改善代謝綜合征、延長壽命的作用。實驗證明，該食物組合物可以降低血液中總膽固醇含量，減少心肌梗塞的發病率；降低低密度脂蛋白含量；減少血液中尿酸含量和中性脂肪如甘油三酯含量。以NMN為活性成分的功能性食品有著很大的開發潛力，但有關NMN的人體實驗數據較少，人體最大耐受劑量及耐受時間少見報道，因此，關於NMN的人體安全性仍需要進一步探索。在保健食品方面，以NMN為活性成分，付榮昭發明了可用於改善動脈硬化和心血管疾病的保健品、可用於改善帕金森病的保健品和用於抗衰老的保健品。

我國對於NMN的應用現階段仍集中在醫學方面，在食品的應用處於空白階段。隨著對於NMN安全性的進一步揭示，相信未來會有更多添加NMN的食品或保健品造福人類生活。

展望

煙醯胺單核苷酸作為NAD+補救途徑中的中間體，具有抗氧化、減少氧化應激的作用，在一些具體疾病的治療，如腦卒中、心臟缺血再灌注、阿爾茨海默氏病、帕金森病、急性腎損傷、視網膜退行性疾病、2型糖尿病等中也有良好表現。特別是在抗衰老方面，NMN可以減緩生物體的生理衰退，增強能量代謝，延長壽命。鑒於NMN是人體內源性物質，安全性較高，且熱穩定性較好，因此NMN作為活性物質在功能食品領域開發中具有廣闊前景。但是NMN的合成較為困難，耗時長、成本高、收率低，難以實現工廠化大規模生產，限制了NMN的應用。此外，關於NMN的功能研究大多停留在動物實驗上，關於人體實驗的數據較少，添加NMN保健品的安全性還不能完全保證，特別是人體長期攝入的安全性還需要更多的實驗來證明。

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