IDH突變的生物學作用和治療潛力

IDH是指導腦膠質瘤分型和預後的關鍵基因，被編入《WHO中樞神經系統腫瘤分類指南（2016）》，為必檢項目。

2018年，國際權威學術期刊Cancer Cell刊登了一篇關於「IDH突變的生物學作用和治療潛力」的綜述文章，該文章由美國杜克大學講席教授、泛生子聯合創始人兼首席科學家閻海教授主導，杜克大學普雷斯頓羅伯特·蒂施腦腫瘤中心聯合完成。

本篇綜述對IDH抑製劑在腦膠質瘤和急性髓細胞性白血病（AML）中的臨床前及臨床研究進行了詳細總結，另外對攜帶IDH1/2突變腫瘤的其它潛在替代治療方法和免疫治療情況進行了描述。

文章通過大量的臨床前及臨床證據表明：針對IDH突變治療策略的開發和驗證是非常重要的，未來可為患者提供治療獲益。

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以腦腫瘤為起點

閻海教授首開IDH研究之先河

IDH（異檸檬酸脫氫酶）是三羧酸循環中重要的代謝酶。IDH1/2發生突變後可產生一種新型酶，該酶可以將αKG轉化為D2HG（D-2-羥基戊二酸）並在細胞內累積，在IDH突變的腦膠質瘤和急性髓細胞性白血病（AML）患者血清中都可以檢測到D2HG濃度的升高。由於正常組織中D2HG含量極低，因此，D2HG可以作為非常好的臨床檢測的生物標誌物。

IDH1和IDH2兩個基因的熱點突變最早由閻海教授及其合作夥伴在成人膠質母細胞瘤（一種惡性腦腫瘤）患者中發現，該成果分別刊登於Science和NEJM，從此讓IDH進入了癌症基因組學科學家們的視野。

在此後的研究報道中，IDH1/2基因突變的臨床意義逐漸在包括急性髓細胞性白血病（AML）、肝內膽管癌、軟骨肉瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、副神經節瘤以及黑色素瘤等在內的眾多癌症中被發現。

基於此，IDH1/2被寫入《WHO中樞神經系統腫瘤分類》指南，這是人類歷史上第一次將分子分型作為腦腫瘤診斷的金標準。

2013年，閻海教授發現TERT啟動子突變是多種常見腫瘤的關鍵驅動因素，可作為腦膠質瘤分子分型的又一重要依據。

2018年，閻海教授帶領團隊首次通過全基因組測序繪製了TERTpwt-IDHwt的基因譜，成果發表於《Nature》子刊。至此，基於閻海教授率領的團隊及其合作夥伴發現的新的惡性膠質瘤關鍵啟動基因，該惡性腦腫瘤的分子分型標準有望進一步更新。

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試劑盒、新葯紛紛來襲

圍繞IDH的臨床診斷和臨床治療迅猛突破

在大多數成人AML研究中，IDH1的突變頻率約為5.5%-10.4%，而IDH2突變頻率約為8.6%-17.7%。針對IDH突變的靶向治療在AML中的潛在效果已在多項體外及體內的臨床前研究中得到證實。

第一個在人體中進行的安全性和耐受性評估的1/2期臨床試驗結果顯示，患者使用100mg/d的enasidenib（IDH2抑製劑），OS比率為38.5%；約20.2%的患者達到CR。2017年Blood上的一項針對複發難治性AML研究結果發現，使用enasidenib的患者中，總有效率為40.3%，19.3%（34位）的患者達到CR，OS為19.7個月。

基於這些喜人的研究成果，2017年8月，FDA批准了新基和Agios的IDH2抑製劑enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，用於治療IDH2變異、複發難治型AML，同時批准了雅培的RealTimeIDH2檢驗試劑盒作為伴隨診斷。

此外，IDH1的抑製劑在一些小鼠模型中取得了較好的臨床前結果，目前已在開發針對IDH1突變的AML治療的一些小分子藥物，其中Agios製藥公司開發的針對IDH1突變的口服靶向抑製劑Ivosidenib (AG-120)用於治療IDH1基因突變的複發或難治性AML的新葯上市申請目前正處於FDA優先審評中，審批時限（PDUFA Date）為2018年8月21日。

與此同時，基石葯業和Agios製藥公司已宣布達成獨家合作與授權許可協議，來推進ivosidenib (AG-120)的單葯或聯合治療在中國大陸、港澳及台灣地區的臨床開發和商業化。

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發現一些困擾

IDH突變抑製劑能否「C位勝出」？

IDH基因是腦膠質瘤的重要驅動基因，尤其在WHO II/III級膠質瘤中突變頻率較高，針對IDH突變抑製劑的研製和用於膠質瘤的治療也在不斷嘗試中。

IDH1/2抑製劑在惡性膠質瘤中的臨床試驗情況

然而，多項研究結果發現，對於膠質瘤而言，IDH1/2抑製劑的有效性仍處於不穩定的狀態，其原因目前尚不明晰：可能由於血腦屏障的阻隔，IDH突變誘導的表觀遺傳變化的可逆性在不同組織類型中有一定差異，以及IDH可能在膠質瘤的疾病進展中從驅動突變轉變為伴隨突變等因素，使得IDH1/2抑製劑難以在膠質瘤中發揮作用。

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打開一些腦洞

針對IDH1/2突變的「曲線營救」

除了針對IDH進行突變抑製劑的開發之外，一些研究結果發現，基於IDH突變形成的新酶活性，可以尋找治療IDH突變患者的潛在治療靶點。如研究發現，IDH突變產生的D2HG可能導致同源重組功能缺陷，進而對PARP抑製劑敏感。

此外，另一種治療IDH突變腫瘤的潛在方法是，針對腫瘤進展過程中出現的三級驅動基因改變進行靶向治療，如含有IDH R132H突變和MYCN擴增的MGG152細胞系，BET抑製劑JQ1（可以抑制n-Myc的表達和抑制依賴n-Myc的轉錄反應）可以抑制細胞的生長。

上述治療方案都是未來針對IDH突變患者可以進行藥物開發的方向。

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免疫治療

IDH突變擁有話語權

免疫治療是近兩年來相當火熱的討論話題，不過針對腦膠質瘤的免疫治療局勢尚不明朗。多項研究發現，IDH1/2熱點突變以及L-/D-2HG異構體可能對腫瘤微環境中的免疫系統起到重要影響。並且，IDH1/2突變和其突變產物D2HG可能使膠質瘤產生免疫抑制，而對IDH突變進行抑制可能使腫瘤對免疫治療敏感。

另有報道發現，由IDH1/2突變產生的新抗原表位可能為相關肽疫苗的接種提供機會，疫苗的接種可以誘導抗腫瘤的免疫應答。在接受治療的小鼠模型中，有25%的小鼠產生了明顯療效。因此，IDH1/2的突變可能通過改變免疫原性細胞因子和受體的表達而引起免疫抑制，當通過肽疫苗接種刺激後，IDH突變產生的特異性新抗原就可能介導抗腫瘤的免疫應答。

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另闢蹊徑

替代治療策略或能讓腫瘤治療柳暗花明

綜上，大量的證據及早期臨床數據表明，針對攜帶IDH1/2突變的AML患者使用IDH1/2抑製劑後，可使大部分患者的疾病獲得部分或完全緩解。

但對於膠質瘤的治療而言，IDH1/2抑製劑的有效性仍處於不穩定的狀態，其原因目前尚不明晰，有待進一步探索。

但部分早期臨床試驗結果提示，IDH突變抑製劑AG-120（ivosidenib）在治療過的非造影增強膠質瘤患者中耐受性良好，另外一些評估IDH突變抑製劑在膠質瘤患者中安全性的I/II期的臨床實驗亦在如火如荼的開展進行中。

隨著臨床研究的不斷深入，對於臨床前研究來說，針對IDH突變的膠質瘤，基於代謝負荷、化療敏感性和/或端粒維持機制的一些替代治療策略將是十分重要的。

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