《自然》子刊：導致口腔潰瘍的真菌還和阿爾茨海默病有關？！科學家發現常見白色念珠菌竟可通過完整的血腦屏障，形成類似AD斑塊的肉芽腫

去年一年，雖說阿爾茲海默病（AD）的藥物失敗了好幾個，不過人們對它認識還是前進了不少。比如發現tau蛋白的作用一直搞反了、神經中澱粉樣蛋白前體蛋白還會基因重組。其中最重要的恐怕還是皰疹病毒可能是導致AD的病因之一。

這一發現有力地支持了AD病因的感染假說，那其它病原體的感染會不會也有可能和AD的發生有關呢？

近日，貝勒醫學院的Wu Yifan和David Corry等研究發現，白色念珠菌，一種十分常見，時不時還會引起口腔潰瘍的真菌，可以輕易通過血腦屏障，造成大腦皮層無癥狀感染，形成與AD斑塊相似的膠質肉芽腫，並造成短暫的記憶障礙。相關研究發表在Nature Communication上[1]。

白色念珠菌也叫白假絲酵母，廣泛存在於人體的皮膚黏膜上，是皮膚黏膜正常菌群的一員。但在免疫力低下時，白色念珠菌就要出來刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔潰瘍，常常就是白色念珠菌引起的。嚴重的時候，白色念珠菌甚至有可能侵入血液，造成侵襲性念珠菌病（這種情況多發生在住院病人中，尤其是ICU）[2]。

所謂趁你病要你命。這些病人本身抵抗力就差，再來個念珠菌感染，哪怕是在醫療條件相對發達的美國，住院兒童和成人的死亡率也會因此增加10.0%和14.5%，平均每年造成10億美元的經濟損失[3]。

而且念珠菌似乎還特別容易影響大腦。在屍檢中，念珠菌感染一直是真菌性腦膿腫最常見的病因，沒有之一[4]。流行病學也顯示，白色念珠菌感染可能和多種精神疾病也有關係[5]。

平時沒啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此嚴重的結果！這也讓Wu Yifan和David Corry決定好好研究一下念珠菌的感染，特別是其對大腦的影響。

研究人員按照前人的方法[5]，通過靜脈注射白色念珠菌構建了小鼠模型。為了避免小鼠大量死亡，並更準確的模擬更為常見的短期無癥狀感染，研究人員還特意把注射的菌數從10萬~100萬降低到了2.5萬。

這種條件下，白色念珠菌依然輕鬆通過了血腦屏障。在接種4天後，小鼠大腦中檢出了白色念珠菌，一直持續到接種後第10天。不過在這一過程中，小鼠沒有出現任何發熱、低體溫或行為異常，更沒有死亡發生。小鼠腦中的白色念珠菌也始終保持酵母形態，沒有轉化成更具侵襲性的菌絲體。

精神方面，這種短暫輕微的白色念珠菌感染也沒有造成任何異常，只是受感染的小鼠在T型迷宮中的表現略差，工作空間記憶能力受到了一定的影響。在感染清除後，小鼠的記憶能力也恢復了正常。

酵母形態（左）和菌絲形態（右）的白色念珠菌

接下來，研究人員在接種白色念珠菌4天後處死小鼠，切片觀察了它們的腦組織。在這些小鼠的大腦皮層中，研究人員發現了許多散在的大致球形的病灶，直徑在50~200μm左右。

熒光染色顯示，這些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌，而周圍則包繞著星形膠質細胞和小膠質細胞。研究人員將這種病灶命名為真菌誘導的膠質肉芽腫（FIGG）。

在FIGG中，研究人員觀察到了跟免疫有關的NF-κB信號通路的激活，小膠質細胞的活化和增殖，以及IL-1β、IL-6、TNF等多種細胞因子的分泌。特別是澱粉樣蛋白前體（APP）和β澱粉樣蛋白（Aβ）的水平，在FIGG中也升高了。這些現象，在AD斑塊中同樣存在。

FIGG中的細胞核（左1）、小膠質細胞（左2）、星形膠質細胞（中）和白色念珠菌（右1）

在FIGG中，高表達APP 的區域主要是核心區周圍的膠質細胞增生區，而Aβ卻主要集中在FIGG中心，和其中的白色念珠菌直接接觸。

此前，有研究顯示Aβ可能是中樞神經系統中的抗菌鬥士，或許在這裡，與真菌直接接觸的Aβ也是來抗感染的？

研究人員在APP缺失小鼠和過表達的小鼠中進行了試驗。確實，缺少了APP的小鼠，清除大腦中白色念珠菌的能力下降了，而過表達APP的小鼠，清除能力顯著增強。

進一步的研究發現，Aβ一方面刺激小膠質細胞產生了一種可溶性抗真菌物質，另一方面也增強了小膠質細胞的吞噬能力。

Aβ（上）主要存在於FIGG中心區內，而APP（下）在中心區周圍

值得注意的是，Aβ聚集，以及小膠質細胞活化等炎症反應，在AD斑塊中同樣存在[7]，而試驗中的小鼠也出現了短暫的記憶力下降。

雖說感染清除後，小鼠的記憶力很快恢復了，而且FIGG中的Aβ主要是可溶的，但可以想像，如果這樣的輕度感染反覆發生，是有可能造成Aβ沉積，導致永久性腦損傷和認知障礙的。

在以往的研究中也發現，AD患者的大腦中存在真菌[8]，以及用來水解真菌細胞壁的幾丁質酶[9]。而與真菌有關的過敏性哮喘，也與痴呆風險升高有關[10]。

論文通訊作者Corry表示：「這些發現表明，真菌在人類疾病中的作用可能遠遠超出過敏性氣道疾病和敗血症。研究結果促使我們考慮，在某些情況下，真菌也可能參與慢性神經退行性疾病的發展，如阿爾茨海默病、帕金森病和多發性硬化症。我們目前正在探索這種可能性。」

編輯神叨叨

這個研究還有很多地方沒搞清楚，比如白色念珠菌是怎麼突破血腦屏障的，包括反覆感染導致AD，其實也沒最終證實，但確實提示了這種可能性的存在。期待後續的研究。

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參考文獻：

1. Wu Y, Du S, Johnson J L, et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits[J]. Nature Communications, 2019, 10(1): 58. DOI: 10.1038/s41467-018-07991-4

2. Gow N A R, Yadav B. Microbe profile: Candida albicans: a shape-changing, opportunistic pathogenic fungus of humans[J]. Microbiology, 2017, 163(8): 1145-1147. DOI: 10.1099/mic.0.000499

3. Zaoutis T E, Argon J, Chu J, et al. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: a propensity analysis[J]. Clinical infectious diseases, 2005, 41(9): 1232-1239. DOI: 10.1086/496922

4. Pendlebury W W, Perl D P, Munoz D G. Multiple microabscesses in the central nervous system: a clinicopathologic study[J]. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 1989, 48(3): 290-300. DOI: 10.1097/00005072-198905000-00006

5. Severance E G, Gressitt K L, Stallings C R, et al. Candida albicans exposures, sex specificity and cognitive deficits in schizophrenia and bipolar disorder[J]. npj Schizophrenia, 2016, 2: 16018. DOI: 10.1038/npjschz.2016.18

6. Lionakis M S, Lim J K, Lee C C R, et al. Organ-specific innate immune responses in a mouse model of invasive candidiasis[J]. Journal of innate immunity, 2011, 3(2): 180-199. DOI: 10.1159/000321157

7. Wyss-Coray T. Inflammation in Alzheimer disease: driving force, bystander or beneficial response?[J]. Nature medicine, 2006, 12(9): 1005. DOI: 10.1038/nm1484

8. Alonso R, Pisa D, Marina A I, et al. Fungal infection in patients with Alzheimer"s disease[J]. Journal of Alzheimer"s Disease, 2014, 41(1): 301-311. DOI: 10.3233/JAD-132681

9. Sanfilippo C, Malaguarnera L, Di Rosa M. Chitinase expression in Alzheimer"s disease and non-demented brains regions[J]. Journal of the neurological sciences, 2016, 369: 242-249. DOI: 10.1016/j.jns.2016.08.029

10. Rusanen M, Ngandu T, Laatikainen T, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma and the risk of mild cognitive impairment and dementia: a population based CAIDE study[J]. Current Alzheimer research, 2013, 10(5): 549-555.

本文作者 | 孔劭凡

健康人不用害怕，白色念珠菌入血挺難的

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