糖尿病致夏科氏足綜合征的診療方案

夏科氏足綜合征（Charcot foot syndrome）是糖尿病一種罕見併發症，糖尿病神經病變是引起該病最常見的原因。由於對此病報道的文獻較少，大部分臨床醫生對夏科氏足綜合征的認識不足，使得疾病在發病初期不能夠及時診斷，進一步發展即引起了嚴重的併發症，包括二次潰瘍、骨髓炎以及截肢等。

來自英國諾丁漢大學的 Jeffcoate 博士綜述了夏科氏足綜合征的最新研究進展，於近期發表在Diabetic Medicine 雜誌上。

夏科氏足綜合征又稱神經性骨關節病，其特點是活躍期炎症反應後緊隨不同程度跟骨結構永久性破壞。儘管該名稱沒有提到軟組織病變，實際上軟組織炎症反應是夏科氏足綜合征急性期的普遍臨床特點，也是診斷要點之一。在糖尿病患者年發病率約為 0.1%，如果在發病前 3 個月得到診療預後較好。

1. 組織與病理生理學

目前沒有關於夏科氏足綜合征組織學改變的研究。發病過程為各種因素引起炎症反應後最終激活RANKL-NFκB 信號途徑，繼發神經病變。破骨細胞的激活是損傷、清除骨碎片的正常應答之一。儘管過程非常短暫。如果病人痛覺下降並且堅持用發炎的患肢走路，將會引起無法控制的炎症以及持續進展的骨質溶解，最終導致骨折或者關節脫位。

關節脫位的發生可能與韌帶和關節囊插入骨組織導致骨組織強度下降有關，也可能與神經源性多肽（比如降鈣素基因相關多肽）下降引起原本由許多神經支配的關節囊彈性下降有關。

2. 易患因素

糖尿病患者感覺神經病變導致的痛覺障礙主要表現為：銳痛感覺喪失而深部痛覺完整。保護性感覺的不同程度喪失使病人患肢繼續承受重量繼而發生損傷。運動神經病變引起足部伸肌、屈肌作用不平衡，導致足部姿勢的改變、增加足部異常受力也會使受損發生幾率增大。

由於動脈壁硬化引起包括血管舒縮障礙在內的肢體遠端血流異常，在夏科氏足綜合徵發病初期也起著重要作用。有證據表明動脈搏動異常將會影響骨結構。

降鈣素基因多肽、P 物質以及一氧化氮（抑製成骨細胞凋亡、保持骨強度）釋放減少與夏科氏足綜合征的關係已經引起越來越多的關注。可能的機制是（1）降低發病前骨強度（2）在活躍期增強RANKL 的表達並激活破骨細胞（3）影響微小骨折的癒合。

神經病變是夏科氏足綜合徵發病的先決條件，而神經病變的出現往往與高血糖的病程有關。很明顯的是 1 型糖尿病患者的平均年齡要小於 2 型糖尿病。胰島細胞多肽，比如胰高血糖素、胰澱粉樣多肽的減少可能與 1 型糖尿病患者骨結構的完整性的破壞有關。但現在仍無證據表明 1 型、2 型糖尿病患者夏科氏足綜合征在流行病學以及臨床表現有和異同。

儘管低血糖可增加骨折發生風險，但低血糖與夏科氏足綜合征的發病、進展以及治療的關係仍不明確。

從生物力學角度認為肥胖會增加夏科氏足綜合征的發病風險，但關於 BMI 與夏科氏足綜合征的關係還不明確。 另有研究發現，夏科氏足更易發生在控制較差的 1 型糖尿病女性患者或進食障礙患者。

糖尿病患者，由於代謝紊亂脂質氧化、自由基等作用引起 RANKL/NFκB 信號通路激活標誌物OPG 的升高。長期慢性血糖升高使膠原蛋白糖化，進一步引起肌腱和結締組織縮短。在此基礎上，站立以及運動時由於受力不均會加重對運動神經的損傷。

在 CDUK 研究中發現 35% 夏科氏足綜合征患者約 35% 患者發病之前有足部潰瘍，足部潰瘍引起的炎症反應可引起骨質溶解，是引起夏科氏足綜合症的另一個重要因素。由於腎病以及神經病變均是糖尿病大血管併發症引起，夏科氏綜合征亦與腎病有關。另由於維生素 D 強化減少、甲狀旁腺功能減退引起腎衰竭可引起骨強度變化，也成為該病病因之一。

腎臟 - 胰腺雙移植的 1 型糖尿病患者由於接受免疫抑制治療，也是夏科氏足綜合征的高危人群之一。另有研究發現，部分夏科氏足綜合征患者骨保護素基因突變，這可能是其遺傳學基礎。

除了糖尿病病人外，三期梅毒、麻風、乙醇濫用、脊髓空洞症等患者均可引起夏科氏足綜合征，但糖尿病仍然是最常見的發病原因。

3. 臨床表現

微小創傷、足部潰瘍、手術以及骨髓炎均可引起夏科氏足綜合症的臨床表現。夏科氏足綜合征的夏科氏足綜合征可僅表現為炎症反應，合併或者不合併骨結構受損。由於受力不均科導致暴露的皮膚產生潰瘍、並繼發感染。中後部足部骨骼以及關節最容易受損，包括骨折、內側楔骨錯位、第二至第五跖跗關節的橫向錯位、距舟關節脫位等。

4. 診斷

夏科氏足診斷的最大障礙即為臨床醫生很難想到此病發生的可能。

一旦懷疑本病，臨床醫生應立即行 X 線檢查。在臨床表現加上骨折或者關節脫位的基礎上，醫生就可以診斷、治療。如果 X 線檢查未見明顯異常，應儘快行 MRI 檢查以觀察軟組織炎症以及骨髓脂肪病變。如果 MRI 檢查正常，則可以排除診斷。無明顯移位的骨折 CT 檢查比 MRI 檢查更有意義。

夏科氏足綜合征急性期的 MRI 檢查與骨髓炎非常相似，這需要有經驗的放射科醫生仔細進行確診。標記的中性粒細胞掃描可以區分感染與夏科氏足綜合征，但由於價格昂貴而不能廣泛應用。PET/CT 的應用也因此收到限制。血清炎症轉化因子在骨髓炎以及夏科氏足綜合征患者均可升高，因此診斷價值不大。骨組織活檢以為微生物等檢查可以確診，但急性骨髓炎本身也會引起夏科氏足綜合征的同樣改變。

夏科氏足綜合征有三種分型，分別是：依據病程的 Eichenholtz 分型、根據受損關節的 Sanders - Frykberg分型以及 Chantelau - Grutzner 分型。

5. 治療

非手術治療：減壓

減壓的目的有兩個：（1）阻斷炎症反應介導的足部損傷（2）保護易受損的骨骼以及關節。

減壓療程應持續到緩解期或者到可以穿鞋子。CDUK 研究建議應持續 9-12 個月。而來自丹麥、北美等研究建議時間應小於 6 個月。而大部分學者亦更傾向於後者。而研究的差異主要來源於緩解期定義的不同。那麼，到底什麼是緩解期呢？

關於什麼時候即進入緩解期並無明確定義。評價指標之一就是足部溫差小於 2℃。動態 MRI 檢查可以用來預測進入恢復期的時間，但由於價格昂貴限制了其廣泛使用。另外，活躍期夏科氏足綜合征的 MRI 變化主要與骨髓脂肪、炎症組織相互替代。其他的影像學檢查更有意義，比如已經提到的PER/CT，X 線平片檢查可以用來評價足部骨骼的損傷情況。

一般認為一旦進入緩解期，同側病變複發的幾率很小。但也有一些報道患側疾病複發率相對較高。可能的原因是停止減壓治療後疾病並未完全進入緩解期。

延長減壓時間並不是沒有併發症發生的可能，包括雙側足的擦傷、骨量減少、二次血栓形成等。

其他非手術治療措施

CDUK 以及另一項研究發現二磷酸鹽類對疾病轉歸無益處甚至會延長疾病病程。關於降鈣素治療的臨床數據研究已經發表，但該藥物已經在市場被收回。糖皮質激素以及非甾體類消炎藥可以阻斷RANKL/OPG 信號通路，但對本病的效果還需進一步研究。而且使用非甾體類消炎藥會增加腎功能損害的危險。重組甲狀旁腺激素的隨機臨床實驗已經在進行中，到目前為止，研究結論還未揭曉。

活躍期手術治療

活躍期手術治療可延長癒合時間或者引發二次感染。患者是否進行手術治療還有待於進一步研究。目前流行的德國 - 奧地利共識一致認為：（1）足部畸形但是可以承受身體重量不適於手術（2）對於關節脫位或穩定性較差者可以考慮手術治療

ADA 的共識則更為慎重：關節骨折或者脫位應行手術治療、急性神經病變性骨折的初期治療應與其他類型骨折治療方法相同。如果關節脫位不能重建，應儘早考慮截肢。

非活躍期手術治療

一旦進入緩解期，為儘快回復站立行走功能、減少二次潰瘍的發生，應儘快實行包括關節固定融合術等重建手術。

並發生的治療

除了存在截肢的風險之外，夏科氏足綜合征最大的風險就是活躍期病程較長影響生活質量，會增加焦慮以及抑鬱的發生風險。

長期治療措施

雙側足部病變發生風險約為 20-25%。另外約10-15% 夏科氏足病人會出現對側病變。夏科氏足綜合征患者應進行長期的特殊監護，包括定期足病學知識學習、以及如何最大可能的減少潰瘍的發生。經過隨訪 8 年，夏科氏足綜合征總死亡率約為29%。另一項對 117 例患者進行隨訪 5 年，總死亡率約為 40%, 平均減少壽命為 14 年。而夏科氏足引起大血管病變是死亡的主要原因。

6. 預防

目前對於如何預防夏科氏足綜合征仍無較好意見。對於高危患者，一旦出現類似夏科氏足綜合征癥狀，應立即考慮到本病的可能性並儘早診斷治療。

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