Cell子刊：再生抗癌T細胞問世！絕殺腫瘤細胞！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Paris

導 讀

去年，「免疫細胞剎車」新概念問世，利用免疫系統的能力來攻擊癌症細胞，在癌症免疫療法的發展中做出了開拓性貢獻。一石激起千層浪，免疫細胞療法再次掀起了熱議，而該療法發揮作用的關鍵便是T細胞，去年一年關於它的研究也是從未間斷。

日前，加州大學洛杉磯分校的研究人員再次聚焦T細胞，並取得了突破性的結果:首次利用誘導多能幹細胞技術無限再生T細胞，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，該研究以「Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells」為題發表在《Cell Stem cell》雜誌上。

目前免疫治療主要有三個研究方向：免疫檢查點 (immune checkpoint) 抑製劑、細胞治療和腫瘤疫苗。其中細胞治療的典型代表就是 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy，嵌合抗原受體T細胞療法)

CAR-T療法是什麼

通過基因修飾技術，將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

美國賓夕法尼亞大學研發CAR-T治療法團隊負責人卡爾教授將改造後的T細胞稱為「連環殺手」——僅僅一個改造後的T細胞就可以殺死10萬個癌細胞，但這也是引發致命問題的源頭。

為需要對患者自身T細胞進行重新「編輯」及「回輸」，在這一過程中，免疫系統常被過度激活而攻擊機體，可能引發十分兇險的細胞因子風暴，臨床表現包括病人高燒不退，呼吸困難，抽搐等等，有的會出現生命危險。而且回輸的免疫細胞的壽命是有限的，因此增殖困難和殺傷力衰減是目前的困境之一。

加州大學洛杉磯分校的這項研究正是為了解決這個問題。造血幹細胞是生產新T細胞的「工廠」。通過向這些幹細胞注入識別癌症的受體，科研人員希望患者的身體能夠從內到外的自愈。從理論上講，這種結果有望實現抗癌T細胞的終身供應，並且有望塑造更具有抗癌能力的免疫系統。

而且，腫瘤的微環境不利於T細胞正常發揮功能，因為這個微環境里缺氧、酸化、缺乏營養成份(例如葡萄糖、谷氨醯胺和L-精氨酸)，並且充斥著壞死細胞和一系列免疫抑制分子(例如PD-L1, IL-10, TGFβ和吲哚胺-2-3雙加氧酶)。因此，需要追加步驟來幫助T細胞克服微環境中的障礙。

這項技術使用的是人工胸腺器官，它通過模仿胸腺的環境來工作，胸腺是T細胞從血液幹細胞中發育的器官。克魯克斯和她的團隊之前證明了人工胸腺器官的3-D結構使成熟的T細胞能夠從成體造血幹細胞中發育，並推測它們也能支持多能幹細胞的成熟T細胞生產。人工胸腺器官的三維結構似乎提供了成熟T細胞正常發育所需的支持信號和環境。

研究表明，人工胸腺器官可以有效地從目前研究中使用的兩種多能幹細胞中分化成成熟的T細胞：來自捐贈胚胎的胚胎幹細胞，以及誘導多能幹細胞，後者是通過將成人皮膚或血細胞重新編程回到胚胎狀態而產生的。

研究人員還表明，他們可以通過基因改造多能幹細胞表達腫瘤靶向T細胞受體，並利用人工胸腺器官產生能夠靶向和殺死小鼠腫瘤細胞的T細胞。這表明或許該技術能與基因編輯工具結合起來，創造出更適合患者使用的「現成」T細胞療法。」

T細胞的生產過程是一個需要綜合療效、安全性、可重複性、追蹤性，以及需要滿足監管和經濟需求的複雜科學項目。目前臨床T細胞的生產過程需要達到FDA的良好生產規範(good manufacturing practice, GMP) 標準。生產最佳的T細胞亞型不但可以提高安全性、療效以及可重複性，而且可以降低完成治療所需的T細胞劑量，從而降低生產規模和成本。

利用UCLA技術從自我更新的多能幹細胞中創造幹細胞的能力，可以為癌症免疫治療帶來新的途徑，並可能促進對艾滋病毒等病毒感染和自身免疫性疾病的T細胞療法進一步研究。目前我們要做的是造出具有抗癌受體、但沒有導致細胞排斥的分子的T細胞，這將是朝著普及性T細胞療法的發展邁出的重要一步。讓我們靜待佳音！

參考文獻：

Amélie Montel-Hagen Christopher S. Seet Suwen Li Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells

推薦內容

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！