舒紅兵課題組Cell Research發文，揭示抗病毒天然免疫新機制

1月16日，武漢大學醫學研究院的舒紅兵院士課題組在Cell Research雜誌上在線發表題為Virus-induced accumulation of intracellular bile acids activates the TGR5-β-arrestin-SRC axis to enable innate antiviral immunity的論文，首次發現病毒感染誘導機體多種細胞中膽汁酸代謝基因的表達和膽汁酸的積累，並通過TGR5-β-arrestin-SRC信號通路促進抗病毒天然免疫反應的發生。

為了找到細胞代謝與抗病毒天然免疫之間的相互調控機制，該課題組通過RNA-seq的方法檢測單純皰疹病毒HSV-1感染THP-1（人急性單核細胞白血病細胞）細胞後代謝相關基因的變化，並鑒定出膽汁酸代謝相關轉運蛋白SLCO1A2和關鍵限速合成酶CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1等基因的表達在病毒感染後被快速誘導。

以前的研究表明，生理狀態下機體中的膽汁酸生物合成一般只在肝臟細胞中進行【5】。在這項研究中，舒紅兵研究組發現，在包括免疫細胞在內的多種細胞中，病毒感染極早期就能夠快速激活關鍵轉錄因子NF-κB，進而上調細胞中膽汁酸(BA)轉運體和生物合成限速酶的基因表達，並且導致細胞中膽汁酸的積累（下圖）。細胞中積累的膽汁酸進一步能夠通過TGR5-GRK-β-arrestin通路激活蛋白絡氨酸激酶SRC，從而調節抗病毒信號通路中多個關鍵蛋白的酪氨酸磷酸化修飾，包括VISA/MAVS和MITA/STING等，最終啟動有效的抗病毒免疫反應。

動物實驗表明，TGR5（Takeda G Protein Coupled Receptor-5）基因敲除的小鼠中單純皰疹病毒HSV-1和腦心肌炎病毒EMCV感染誘導的I型干擾素等多種抗病毒細胞因子的表達水平顯著降低，小鼠腦組織中的病毒滴度顯著升高，病毒感染誘導TGR5基因敲除小鼠的死亡率明顯升高，這說明TGR5基因敲除的小鼠抗病毒能力明顯減弱。進一步研究表明，腹腔注射膽汁酸能夠明顯促進野生型小鼠的抗病毒能力，而對TGR5基因敲除的小鼠影響不大。這些發現揭示了病毒感染過程中機體細胞中膽汁酸代謝和抗病毒天然免疫信號通路之間相互調控的內在規律，並為開發膽汁酸及其類似物作為抗病毒藥物提供了重要基礎。

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