為啥吃得一樣多卻比別人胖？科學家揪出罪魁禍首

　　來源：學術經緯

　　說起體重管理，「管住嘴，邁開腿」的六字真言大家都懂。而如何貫徹執行這一點，讓熱量的消耗與攝入達到合理平衡，就不能不知道大腦調控能量平衡的中心：下丘腦。這個小小的腦區負責生產多種激素，監測和調控著各項基礎生理過程，例如食慾和血糖調節。

　　因此，關注肥胖的科學家早就盯上了下丘腦。美國洛杉磯兒童醫院的Sebastien Bouret博士和英國劍橋大學的Sadaf Farooqi博士想要探究，這個腦區的神經發育如何影響體重。他們帶領研究團隊展開合作，在下丘腦找出了一組與體重控制有關的重要分子，它們形成的信號通路負責正確塑造神經環路，調節能量平衡；相反，當這條信號通路受到干擾，可能造成嚴重肥胖。研究成果發表在最新一期的頂級科學期刊《細胞》上。

　　這組分子與體重調節的關係，線索來自英國2012年啟動的萬人基因組計劃（UK 10K）。這個項目當時的計劃是收集一萬人的基因組信息，通過測序得到的信息幫助科學家更好地理解基因突變與疾病之間的關係。現代社會日益嚴重的肥胖症就被納入了考察範圍。

　　在近600名不到十歲就開始嚴重發胖的早發性肥胖症人士中，科學家注意到，編碼分泌蛋白Semaphorin 3（Sema3）及其受體家族PlexinA和NRP的13個基因中，共出現40個基因突變。研究人員將這些基因突變與數千名健康人基因進行對比後確認，Sema3信號通路的這組基因突變雖然在整體人群中很罕見，但集中存在於嚴重肥胖者中。

▲本研究的通訊作者Sadaf Farooqi博士（左）和Sebastien Bouret博士（右）（圖片來源：University of Cambridge和Children『s Hospital Los Angeles官網）

　　有了這個線索，科學家們首先利用了模式生物斑馬魚，來驗證Sema3信號通路的基因對體重的影響。在斑馬魚中，可以比較快速地利用基因編輯手段，篩選出帶有特定突變的個體。實驗結果顯示，在Sema3信號通路中的不少基因被敲除之後，斑馬魚會變胖！小魚不僅體重增大，體脂的百分比也增加了。有意思的是，研究者同時發現，有2個基因在被敲除後，反而可以降低斑馬魚的體脂比。看來，這組基因確實和體重有關係，而且影響途徑是多方面的。

▲敲除Sema3信號通路中的基因改變斑馬魚的體重和體脂比（圖片來源：參考資料[1]）

　　確認這一點後，研究人員繼續探究Sema3信號通路通過什麼方式來影響體重。他們發現，在人以及小鼠的胎兒時期和剛成年時期，Sema3及其受體的基因在下丘腦大量表達。研究人員意識到，這個時間窗口剛好吻合負責能量調控的神經環路的關鍵發育窗口。

　　而且，對小鼠的下丘腦做更細緻的觀察發現，這組信號通路分子的分布位置也給出了更多的提示：受體蛋白大量表達在下丘腦的弓狀核（ARH），分泌蛋白主要分布在室旁核（PVH）。而這兩個核團的信息交流與生物體的能量消耗密切相關。

　　看來，Sema3信號通路可能與下丘腦關鍵核團之間的聯繫有關。體外培養實驗佐證了這個猜測。研究人員觀察到，在核團神經元延伸突起並搭建網路的過程中，細胞分泌的Sema3蛋白就像一種路線圖，可以吸引有受體表達的神經元生長，引導它們朝特定方向布線。Bouret博士這樣描述：「我們看到，semaphorin在指導和塑造神經環路的發育。」

　　基於這些結果，研究人員用基因敲除的方式讓小鼠下丘腦中的神經細胞無法正常感知Sema3信號，看看會發生什麼。結果正如研究人員的猜測，在這些小鼠腦中，兩個核團之間的神經投射變得稀少，神經環路的發育受到了抑制。

▲Sema3信號通路受干擾的基因敲除小鼠在耗氧量、活動量等能量消耗的多項指標上都低於對照組，體重顯著增大（圖片來源：參考資料[1]）

　　而且，隨著這些基因敲除小鼠生長發育到了「青年」，更引人注意的現象顯現出來。它們在生理上表現出很多有別於正常同伴的變化：耗氧量，運動活動能力，能量消耗，都比正常小鼠要低。體脂比雖然沒有明顯高，但是脂肪細胞長得比較大。更有意思的是，基因敲除小鼠的食物攝取量和正常同伴沒有差異。換句話說，這些基因敲除小鼠由於能量平衡出了問題，長成了「吃得一樣多、卻比別人胖」的肥胖鼠。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

　　這項研究的共同第一作者Agatha van der Klaauw博士總結說：「我們的工作對於下丘腦調節食慾和代謝的神經環路如何發育提供了新的認識。」

　　我們也期待，有了這些深層機制的新認識，科學家可以早日為肥胖症帶來更好的療法，幫助更多人有效地管理體重、遠離肥胖。

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