恩替卡韋：腎臟及骨骼安全性更高的一線藥物

文·閆傑 （首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病中心，主任醫師）

2015年10月，廣州一位乙肝患者服用阿德福韋酯後因骨軟化導致身高縮減8厘米而起訴藥廠及醫院。該患者自2008年6月起，在醫生指導下進行口服阿德福韋酯葯抗病毒治療。從2010年10月起，患者出現雙肩痛、腰痛、膝關節痛、髖關節痛伴雙下肢無力，在多家醫院檢查未查明原因。直到2011年8月，經輾轉就醫後方才確診為范可尼綜合征、骨質疏鬆，而由於骨質疏鬆軟化，在確診時他的身高較服藥前已經縮短了8厘米。2015年4月，患者檢索到一份由國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在2014年底公布的風險通報，而此前他對該藥物副作用全然不知情。

至此，患者發現他的主治醫生對藥品的不良反應沒有引起足夠重視，也沒有讓他定期檢查血磷、鹼性磷酸酶等指標，在出現不良反應時更沒有及時停葯，讓病情一再惡化，遂決定起訴藥廠及醫院。時隔兩年後，2017年11月一審法院認為相關醫院在診療活動中未按藥品說明書對可能發生的不良反應進行定期的、針對性的腎功能檢查，違反了謹慎的注意義務，具有過失，判決該醫院對原告的損失承擔30%的賠償責任，賠償患者2.6萬元。

乙型肝炎是一個無法根治的慢性病，口服抗病毒藥物需要長期維持，很難在短期內停葯，在動輒5年甚至10年以上的療程中，藥物安全性同療效一樣，是乙肝患者和肝病醫生都要面對的頭等大事。

在目前上市的治療乙型肝炎的口服抗病毒藥物中，根據藥物的結構類型，可以分為兩類。一類是核苷類似物，另一類是核苷酸類似物。二者在結構上的區別是前者分子量比較小，而後者分子量較大。因為這些藥物都是通過腎臟排出體外的，而分子量較大的核苷酸類似物在通過腎臟時對腎臟的損傷作用就會比核苷類似物要嚴重得多，所以這類藥物的腎臟毒性也就更大一些。

從尿液產生角度，可以把人的腎臟功能單位分為兩部分，即腎小球和腎小管。在尿液的產生過程中，首先血液通過腎小球的濾過作用而形成原尿，原尿裡面除了水分、尿素以外，還含有鉀、鈉、氯、鈣、磷這些對人體有用的無機鹽成分。然後原尿再通過腎小管的重吸收作用，將這些有用的無機鹽成分回收到人體血液中。

核苷酸類似物對腎小球沒有明顯的毒性，但對腎小管有潛在的毒性作用。當劑量較大時，或者當某種因素造成核苷酸類似物在體內的代謝減慢時，就對腎小管產生了一定的毒性作用，影響了腎小管對磷的重吸收。腎小管對磷的重吸收減少了，磷從尿中的排泄就會增加，因此導致人體內的磷元素降低。

也就是說，一旦出現核苷酸類似物導致的腎損傷，早期所表現出的往往是緩慢進展的腎小管重吸收障礙。在剛剛開始的1-2年裡面，患者可能感覺不到任何癥狀，只是在做血液電解質檢查的時候會發現血液里的磷元素有所下降。

磷是人體內的一種非常重要的元素。磷元素在人體內的一項重要功能是和鈣元素一起構成骨骼的主要無機鹽成分——磷酸鈣，是骨骼保持堅硬狀態的物質基礎。如果腎臟對磷的重吸收障礙持續存在，全身骨骼裡面的磷酸鹽就會逐漸減少，從而出現骨質軟化。

血清磷元素的減少最初沒有任何臨床癥狀，因為人體的骨骼里存有很多的鈣和磷。骨骼中有一種破骨細胞，可通過破壞一些骨質，釋放出一些磷，補充到血液中去。但是，時間長了，骨骼的破壞太多了，骨質就變得疏鬆了，軟化了，人們就會感覺到骨骼疼痛、活動不便，肌肉無力，甚至身高縮短。骨痛主要在四肢、胸骨，最常見的表現是下肢疼痛，甚至使患者疼痛到無法站立、行走，不得不依靠輪椅出行。如果發生在嬰幼兒時期，將會影響孩子們的骨骼發育，很可能會造成佝僂病樣的終生骨骼畸形。

恩替卡韋屬於核苷類似物一類的乙型肝炎抗病毒藥物，它的分子量僅有295.3，這使得恩替卡韋具有更好的腎臟安全性，幾乎不會影響腎小管對電解質的重吸收作用，從而保證了長期服用過程中不會發生低磷血症和骨骼方面的不良反應。正因為恩替卡韋對腎臟和骨骼具有良好的安全性，2017年6月，恩替卡韋片獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准，可用於治療2歲以上的兒童慢性乙型肝炎患者。

在歐美乙型肝炎防治指南里，將強效、低耐葯的口服抗病毒藥物作為一線藥物推薦給初始治療患者。在我國2015年乙肝防治指南里，雖然沒有使用「一線藥物」這一表達方式，但也將恩替卡韋作為「初始治療患者的優先推薦藥物」之一。之所以優先推薦恩替卡韋，一方面是由於該葯具有強大的抗病毒效應和極低的耐葯變異發生率，從而保證了長期治療過程中對乙肝病毒的最大限度控制，使患者的肝臟長期獲益；另一方面，恩替卡韋的安全性更高，在長期治療過程中幾乎不會對腎臟和骨骼造成任何毒副作用，也是其成為一線治療藥物的關鍵所在。

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