下聖旨、吃皇糧，「招安」巨噬細胞，反殺腫瘤！

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作者：moon

導 讀

在腫瘤的發展過程中，巨噬細胞起了助紂為虐的作用，但都知道巨噬細胞本身是驍勇善戰的猛將，若能將其「招安」為我方所用，腫瘤的城池將土崩瓦解。如何招安？現在科學家找到了破解之道：下聖旨、吃皇糧。

巨噬細胞助紂為虐

早在2001年，就有作者結合多篇文獻進行綜述[1]，「巨噬細胞能夠誘發腫瘤並促進其惡化進程。巨噬細胞的聚集提示腫瘤預後不佳；在腫瘤起始階段，巨噬細胞創造炎症環境，致細胞突變並促進其生長。

隨著腫瘤的發展，巨噬細胞在腫瘤即將轉移至的部位，為腫瘤細胞的到來提前製造轉移前生態位；繼而，巨噬細胞又在腫瘤轉移後的初始增殖中發揮重要的營養作用。」可見巨噬細胞真的是腫瘤的幫凶，幫助腫瘤「發生、發展、轉移」，人們對它自然是恨之入骨。

其實，根據巨噬細胞的活化類型及其在腫瘤微環境中的不同作用，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）主要分為M1型和M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞具有抗腫瘤作用，其能夠區分腫瘤細胞和正常細胞，通過識別腫瘤細胞，最終殺死腫瘤細胞。M2型巨噬細胞主要發揮促進腫瘤生長、侵襲和轉移的作用[2]。（腫瘤相關巨噬細胞與癌症不得不說的秘密）

「牆頭草」巨噬細胞

好在人們發現，巨噬細胞的表型，在一定條件下是可以轉化的。這主要是由刺激和抑制信號的平衡決定。在適當的條件下，巨噬細胞可以被重定向並具有抗腫瘤活性。

最近，賓夕法尼亞大學的研究團隊最新的研究成果發布在著名雜誌《Nature Immunology》上，標題為「Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells and overcomes tumor-expressed CD47?mediated "don"t-eat-me" signal」[3]。

狡猾的腫瘤與CD47

由許多癌症過度表達的膜結合蛋白CD47， 是一種「don"t-eat-me」信號，可抑制巨噬細胞對吞噬細胞上存在的結合SIRPα（信號調節蛋白α）受體的吞噬活性，阻止巨噬細胞攻擊它們。阻斷CD47-SIRPα結合促進腫瘤細胞的巨噬細胞吞噬並在多種異種移植模型中誘導抗腫瘤反應。

在胰腺導管腺癌（PDAC）模型中，作為單一療法的CD47阻斷已經顯示出適度的抗腫瘤效力。重新接種巨噬細胞新陳代謝可以克服這一信號。但是研究人員現在表示，僅僅阻斷像CD47這樣的抑制性信號並不足以說服巨噬細胞攻擊癌症，需要額外的刺激來增強巨噬細胞的抗腫瘤活性。首先，他們需要一個信號來激活它們（例如Toll樣受體激動劑）。之後，第二個信號（如CD47抑製劑）可以降低與癌症作鬥爭所需的門檻。

下旨招安——CpG

「腫瘤相關巨噬細胞對於CpG激活的抗腫瘤反應是必需的。」CpG（雙核苷酸）是一種Toll樣受體激動劑，該團隊通過CpG激活巨噬細胞，刺激引起巨噬細胞中心碳代謝的變化。並發現即使不需要T細胞，它也能迅速誘導腫瘤縮小並延長實驗小鼠的存活期。出乎意料的是，研究者發現，「巨噬細胞活化，即使不抑制CD47的喪失，足以用於PDAC中的抗腫瘤活性。」

（CpG治療在兩個獨立的PDAC腫瘤模型中有效抑制腫瘤生長。儘管腫瘤最終複發，但CpG顯著延長了總體存活率）

（CpG在體外和體內刺激巨噬細胞抗腫瘤活性，這與PDaC細胞上表達的抗吞噬信號CD47無關）

原來巨噬細胞「吃什麼飯幹什麼活」

巨噬細胞表型可以通過其核心代謝過程來區分。例如，M1巨噬細胞依賴於糖酵解代謝和減少氧化磷酸化，而M2巨噬細胞進行脂質從頭生成和谷氨酸分解以支持脂肪酸氧化（FAO）。FAO和脂質代謝是多個骨髓亞群（例如樹突細胞和骨髓衍生的抑制細胞）的抗腫瘤功能的基礎。

為了解控制巨噬細胞抗腫瘤功能的代謝決定因素，我們使用代謝組學方法和PDAC的同源模型來研究TLR刺激下PDAC細胞的巨噬細胞吞噬。研究揭示了代謝途徑在調節巨噬細胞抗腫瘤功能中的新作用，並強調了靶向巨噬細胞代謝的潛力，可用於癌細胞用於通過先天免疫逃避消除的超控抑制信號。

改吃「皇糧」才招安

為了解這一現象的分子基礎，研究小組追蹤了巨噬細胞的代謝活動，並確定活化的巨噬細胞開始利用谷氨醯胺和葡萄糖供能，來支持他們吞噬癌細胞。這種代謝輸入的整合得到肉毒鹼棕櫚醯轉移酶和腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶的支持，它們一起賦予巨噬細胞抗癌能力，能夠克服癌細胞上的抑制性CD47。

「研究結果證實了脂質代謝作為巨噬細胞抗腫瘤活性的主要調節劑的重要性。脂質代謝的變化可以改變巨噬細胞中的質膜特性，並且這樣做賦予它們更有效地吞噬細胞的能力。」

（CpG誘導的抗腫瘤活性）

（由CpG誘導的脂肪酸氧化對於巨噬細胞抗腫瘤活性是必需的。）

「巨噬細胞需要正確的供能方式來吞噬癌細胞， 要做到這一點，需要改變新陳代謝，以便將能量引導到正確的方向。新陳代謝最終會讓巨噬細胞越過don"t-eat-me信號。」研究者說。

意義

「研究結果還強調了巨噬細胞代謝狀態對於規避免疫檢查點信號的重要性，其意義在於擴大免疫治療的影響，並將巨噬細胞代謝鑒定為一種新的治療靶點，必須適當連接以使巨噬細胞能夠發揮抗腫瘤功能。」巨噬細胞的中心碳代謝作為其抗腫瘤功能的調節劑，包括吞噬腫瘤細胞的能力。研究結果表明，中心碳代謝是一種新的決定因素，也是刺激巨噬細胞抗腫瘤活性的潛在治療靶點。

參考資料：

[1]周儒,周易明,陳宗祐.巨噬細胞與腫瘤轉移[J].國際腫瘤學雜誌,2011,38(5):338-342.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2011.05.006.

[4]https://medicalxpress.com/news/2019-01-energizing-immune-cancer.html

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