癌中之王—胰腺癌新葯！新型靶向抗癌藥tipifarnib展現出強勁生存獲益

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Kura Oncology是一家臨床階段的生物製藥公司，專註於腫瘤學精準藥物的開發。近日，該公司公布了新型靶向抗癌藥tipifarnib新的研究發現，確定了胰腺癌患者中CXCL12表達與tipifarnib治療臨床受益之間的潛在關聯。這些結果在美國舊金山舉行的2019屆胃腸道癌症研討會上公布，詳情點擊：Patient reported abdominal pain as a surrogate of the clinical benefit of tipifarnib in pancreatic cancer patients.

tipifarnib已被證實能下調CXCL12，並且先前報道的數據支持tipifarnib作為CXCL12/CXCR4通路抑製劑。目前已知，在胰腺癌、肺癌和食管-胃癌患者中，CXCL12表達水平的升高是一個不良預後因素。

具體到胰腺癌，CXCL12呈現高水平表達的腫瘤可能通過吸引疼痛抑制性Schwann細胞減輕腹部疼痛，從而逃避早期診斷。

為了研究CXCL12表達與胰腺癌患者臨床獲益之間的潛在關聯，Kura公司對INT-11研究進行了回顧性分析，該研究是一項隨機、安慰劑對照III期研究，在晚期胰腺癌患者中開展，將吉西他濱聯合tipifarnib與吉西他濱聯合安慰劑進行了比較。

該研究共入組了688例胰腺癌患者，其中155例患者在研究開始時沒有出現腹痛。

儘管在整個研究群體中沒有觀察到生存差異，但在tipifarnib聯合吉西他濱治療組中在研究開始時沒有報告患者報告的腹痛與較高的中位生存期有關（10.2個月 vs 5.9個月，HR=0.52，p＜0.0001），而安慰劑聯合吉西他濱治療組沒有觀察到顯著差異（6.0個月 vs 6.1個月），該數據提示沒有腹痛可能是tipifarnib治療胰腺癌臨床獲益的替代性指標。

此外，淋巴結疾病或遠端轉移局限於肝臟的胰腺癌患者，也更有可能從tipifarnib治療中獲得臨床受益。在67例淋巴結轉移患者（2.8個月 vs 8.2個月，HR=0.46，p=0.01）和233例僅肝臟轉移患者（6.8個月 vs 5.0個月，HR=0.7，p=0.02）中觀察到顯著的臨床受益。胰腺癌的淋巴結轉移和肝轉移被發現表達高水平的CXCL12。

通過分析來自腫瘤基因組圖譜（TCGA）的數據，Kura公司還發現高CXCL12表達與胰腺腫瘤低KRAS突變等位基因頻率（≤5%，約佔胰腺癌患者的30%）之間存在關聯，這可能有助於識別腫瘤過度表達CXCL12的患者。

tipifarnib分子結構式 圖片來源：Wikipedia

Kura公司腫瘤學開發負責人兼首席醫療官Antonio Gualberto表示，「我們對這些結果感到非常鼓舞，我們相信這些結果支持tipifarnib在胰腺癌中的開發。在2018年12月，我們提供了外周T細胞淋巴瘤的前瞻性概念驗證數據，我們相信這些數據證實了我們對tipifarnib作為淋巴瘤和急性髓性白血病中CXCL12途徑抑製劑的初步觀察。

本研究將tipifarnib的治療潛力擴展到胰腺癌，我們打算探索進一步開發tipifarnib用於胰腺癌及其他表達CXCL12的血液學和實體腫瘤適應症的機會。」

tipifarnib是Kura公司的先導藥物，這是一種強效、高度選擇性的法尼基化抑製劑。法尼基化是一個關鍵的細胞信號傳導過程，與癌症的發生和發展有關。

此前，tipifarnib已在超過5000例癌症患者中進行了研究，在特定患者亞組中表現出了令人信服和持久的抗癌活性，但之前尚未確定該葯在一系列不同臨床適應症中活性的分子作用機制，包括攜帶突變HRAS的鱗狀腫瘤以及不懈怠突變HRAS的淋巴、骨髓和實體腫瘤。

利用下一代測序技術的進展以及有關癌症遺傳學和腫瘤生物學的新信息，Kura公司正在尋找最有可能從tipifarnib治療中獲益的患者。

在2018年12月，Kura公司報告了tipifarnib對複發或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者進行的II期研究的結果，包括CXCL12表達與臨床獲益之間的顯著相關性。除了tipifarnib之外，Kura公司管線中還包括一種ERK抑製劑KO-947和一種menin-MLL抑製劑KO-539。

參考文獻：

Kura Oncology Reports Clinical Activity of Tipifarnib in Subsets of Pancreatic Cancer Associated with High CXCL12 Expression

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