腎癌治療的下一步

過去十年來，晚期腎癌的治療出現了前所未有的進展。2005年前，多數出現遠處轉移的腎癌患者存活時間不會超過1年。腎癌（腎細胞癌）對化療高度耐葯，當時只有一種治療獲得批准，即高劑量的白介素-2，但這需要住院來應對嚴重的藥物毒性，並且很少有患者會獲益。腎透明細胞癌的發現（即腎透明細胞癌的特徵是VHL基因的突變）帶來了新的治療選擇。之後，監管部門批准了舒尼替尼和其他六種抗血管生成的藥物[帕唑帕尼（pazopanib）、阿昔替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、卡博替尼（cabozantanib）和樂伐替尼（lenvatinib）]。這些藥物與兩個mTOR抑製劑和免疫治療藥物納武單抗（nivolumab）共同組成了腎癌治療的主流藥物。在2015年，就有三種新葯被批准用於治療腎癌。通過按順序應用這些靶向藥物及隨腫瘤進展更換藥物，多數患者的存活時間得到延長。

美國紐約紀念斯隆-凱特林癌症中心的醫學腫瘤學家Robert J.Motzer教授是一名致力於晚期腎癌患者治療和通過臨床研究來改善預後的醫學腫瘤學家。他表示，他經常被問到，晚期腎癌治療還有哪些未被滿足的需求？

五大需求

01

完全緩解和長期臨床反應

只有不到一半的患者會在治療後出現腫瘤萎縮，但通常這是部分緩解，意味著這些患者體內還保留了一部分腫瘤。完全緩解（腫瘤完全消失）非常罕見，幾乎所有腫瘤在治療的前2年都會出現進展。在一項比較兩種常見一線抗血管生成藥物的Ⅲ期試驗中，帕唑帕尼和舒尼替尼的反應率分別只有31%和24%。對於這兩種藥物，不到1%的患者達到完全緩解。兩年後，超過75%的患者出現腫瘤進展。一項Ⅲ期試驗報道，新型免疫治療藥物納武單抗治療既往接受抗血管生成藥物的患者能達到長期臨床反應，雖然反應率為25%，但藥效持久。有關免疫聯合療法以及免疫治療聯合抗血管生成藥物的臨床試驗正在開展中，可能會表現出更為持久的療效，以及更高的完全緩解率。

02

生物標記物

尚未開發血清或腫瘤生物標記物，用以指導治療。雖然VHL基因在幾乎所有透明細胞腎細胞癌中都是突變或沉默的，並且有其他基因（如BAP1）可能幫助診斷腎癌，但無基因可預測一種靶向治療優於另一種。對生物標記物進行識別能幫助醫生為每種臨床情況選擇最好的藥物，以及選擇新型靶向治療。

03

降低藥物相關毒性

腎癌需要長期治療，在整個治療過程中患者會遇到令人不快的副作用。與抗血管生成藥物相關的副作用有疲勞、足底酸痛和腹瀉，給患者帶來了諸多麻煩。不同藥物的副作用是有差異的，通過藥物選擇可以避免某些副作用的發生。比如，與舒尼替尼相比，帕唑帕尼引起的疲勞和皮膚毒性較少，但肝毒性更多。除了生產安全性更好的藥物以外，我們需要更好地確定藥物毒性的機制及如何實現最佳管理。免疫治療藥物治療可能具有前景。與mTOR抑製劑依維莫司相比，患者報告更少且更輕的納武單抗相關的副作用。這是一個重要發現，因為依維莫司被認為是腎癌治療耐受性最好的藥物之一。

04

非腎透明細胞癌

藥物研發大多數針對透明細胞腎癌，這一類型占腎細胞癌病例的70%?90%。其他細胞類型的腎癌（統稱為非透明細胞型）包括乳頭狀腎癌、嫌色細胞癌和易位性腎癌。這些腫瘤不常見，非透明細胞型作為一個整體，由多種類型構成。因此，相關生物學研究和新葯的臨床試驗很少，這一塊值得更多關注。

05

早期發現

目前尚無篩查方法檢測早期原發性腫瘤或轉移病灶，往往是因為一種無關癥狀接受超聲檢查而診斷出腎癌。在最初診斷時，近20%的患者已出現了遠處轉移，並且另外有20%?30%的患者在術後會出現轉移性病灶。由於缺乏能早期發現癌症的篩查方法，所以很多患者會出現轉移，並且通常導致死亡。

除了這五大需求外，治療費用也需要降低，我們還需更好地掌握腎癌的病因，並找到一種預防策略。只有意識到這些需求，才能大力增進臨床試驗和基礎研究工作。

參考文獻：Nature 2016;537:S111

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