近日，鄭州大學第一附屬醫院生殖與遺傳專科醫院孫瑩璞/徐家偉團隊應用 「雙單體型連鎖識別胎兒致病基因」技術（DiHaplotype Linkage Identify Fetal Mendelian Disease，DiHaLi），對通過胚胎植入前單基因病診斷妊娠的試管胎兒進行無創診斷成功分娩健康寶寶。

這是繼該院近幾年應用國際首例等位基因映射識別技術阻斷染色體易位向子代傳遞的「MaReCs」寶寶、中國首例應用核映射-SNP晶元技術進行胚胎植入前檢測阻斷亨廷頓舞蹈症傳遞的「雙芯健康試管寶寶」順利分娩之後，該團隊在阻斷遺傳病子代傳遞、防控出生缺陷領域相關技術研發工作中的又一突破性進展。

雙單體型連鎖識別胎兒致病基因檢測技術的成功研發和臨床轉化將胚胎植入前遺傳學檢測患者的妊娠期無創產前診斷提前到孕12周。

單基因遺傳病危害極大

單基因遺傳病是指受一對等位基因控制的遺傳病，目前已知的人類單基因遺傳病約有8000多種，雖然單一病種的發病率較低，但其綜合發病率卻高達1/100，據估算我國患單基因遺傳病人數約3000萬，是出生缺陷發生的重要疾病之一。

大多數單基因病會帶來致死、致畸和致殘等嚴重後果，遺憾的是，95%左右的單基因病仍缺乏有效的治療手段，患者及家庭往往背負沉重的身心創傷和經濟負擔、是因病返貧的重要疾病。其中，單基因隱性遺傳病的特點就是攜帶者自身不會發病，但有50%的幾率會將致病突變垂直傳遞給後代。

因此，若夫婦雙方是同一致病基因的攜帶者，又同時將自身的致病基因傳遞給後代，則後代將獲得雙份致病突變從而導致發病，因而常常由於夫妻雙方沒有獲知自身攜帶致病基因而導致生育遺傳病患兒。而對於X連鎖隱性遺傳病而言，男性後代只需獲得一份致病突變就能發病,如血友病等，嚴重危害患者健康。

建立雙單體型連鎖技術識別胎兒致病基因（DiHaLi）並成功應用於臨床

對單基因遺傳性疾病患者妊娠後，傳統生育策略是孕後行產前診斷需要對孕婦進行絨毛活檢、羊水穿刺等操作，且有賴於雙親和家系中先證者的遺傳信息，在安全性、操作性和結果分析方面存在一定的局限。尤其患者要面臨流產和終止妊娠風險，承擔巨大的精神和身體壓力。

胚胎植入前遺傳學診斷（PGT）試管嬰兒可以在妊娠前即對胚胎進行診斷，有異常的胚胎廢棄不用、選擇正常的胚胎移植，有效幫助遺傳病家庭生育健康後代並避免終止妊娠的痛苦，但是仍需要在孕中期複查羊水確保診斷的準確性。

鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞/徐家偉團隊長期致力於單基因病臨床檢測技術平台建設和研發工作，近期與華大基因合作研發，基於雙單體型連鎖技術，研發了針對69種單基因遺傳病的孕婦外周血無創基因檢測的DiHaLi技術。該技術僅需抽取孕婦3~5ml外周血即可滿足檢測要求，提高了檢測的準確性，拓展了遺傳病檢測範圍，將遺傳病患者PGT試管嬰兒與自然妊娠後基因檢測提前到12周，避免再次羊水穿刺，具有安全性高、禁忌症少、成本更低、操作簡便等特點，。

GJB2基因突變導致的耳聾和DMD基因突變導致的假肥大性肌營養不良是兩種我國常見的隱性遺傳病。對於隱匿性強、危害巨大的隱性遺傳病，開展攜帶者篩查是目前最行之有效的防控措施。

來自河南中牟的曹女士夫婦雙方均為GJB2致病基因的攜帶者，生育一耳聾患兒，曾分別於2014年、2015年二度自然懷孕，孕中期行產前基因檢測證實胎兒均攜帶GJB2基因複合雜合突變而進行引產。

與此同時，來自河南鄭州的黃女士為DMD基因突變攜帶者，夫婦於2012年生育一男嬰，1歲時被確診患有假肥大性肌營養不良,突如其來的打擊讓這個家庭一度失去生活的希望，如何生育一個健康的寶寶成為這個家庭亟待解決的第一大難題。

兩對夫婦陷入了極度的絕望，若繼續自然懷孕可能再次遭受生理和心理的雙重打擊，經過多方了解這些遺傳病可以通過胚胎植入前遺傳學檢測技術進行試管嬰兒而有效阻斷致病基因遺傳給胎兒並生育健康寶寶。

她們慕名來到在全國享有盛譽的鄭州大學第一附屬醫院生殖與遺傳專科醫院求助。

孫瑩璞和徐家偉教授團隊親自問診，詳細詢問病史、分析家系信息並制定了詳細的PGT助孕診療方案。

兩個遺傳病患者的夫婦在鄭州大學第一附屬醫院接受PGT技術試管嬰兒後，於孕12周分別抽取兩位孕婦的外周血，對其中的胎兒遊離DNA進行高通量測序分析，解決了孕婦遊離DNA單體型構建難點，結合各家系父母及先證者的遺傳信息構建單體型，成功判斷胎兒相關致病基因的攜帶情況，同時在國際上率先結合PGT患者植入前胚胎的滋養層活檢細胞再次構建單體型，進行雙單體型連鎖分析，最終確診妊娠胎兒正常，兩位孕媽媽在孕中期也進行了羊水穿刺基因檢測結果顯示與上述無創檢測完全一致，證實了該無創產前單基因病檢測技術的可靠性。

最終，兩個家庭的准媽媽均足月剖宮產一個健康的寶寶，「DiHaLi試管寶寶」的出生標誌著無創遺傳病基因檢測「雙單體型連鎖識別胎兒致病基因」技術臨床應用成功。

據孫瑩璞教授介紹，鄭州大學第一附屬醫院已經建立國內領先的胚胎植入前遺傳學檢測技術體系和平台，幫助不良孕產史、染色體病、單基因遺傳病家庭生育健康寶寶；已經開展完善的遺傳病基因檢測、無創產前遺傳病檢測、無創單基因病基因檢測等項目，為患者提供全生育周期、全生命周期的健康服務，為優生優育和出生缺陷防控做出了重要貢獻。

附1：鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院「PGT試管嬰兒技術」發展大事記

1) 近期，國際首批PGT孕後經無創遺傳病基因檢測「雙單體型連鎖識別胎兒致病基因」 「DiHaLi健康試管寶寶」成功分娩；

2) 2017年1月，國際首例等位基因映射識別技術阻斷染色體易位向子代傳遞（MaReCs寶寶）健康寶寶在鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院出生，相關成果於2017年9月發表在美國科學院院刊（PNAS）上，獲得國際同行認可；

3) 2016年9月，中國首例亨廷頓舞蹈症應用核映射-SNP晶元技術進行胚胎植入前診斷「雙芯健康試管寶寶」在鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院出生，標誌胚胎植入前遺傳學診斷技術對遺傳病患者「精準阻斷」邁向一個新台階；

4) 2016年6月，鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院獲批河南省發改委「胚胎植入前遺傳學診斷與篩查河南省工程實驗室」；

5) 2016年3月，鄭大一附院成立全省首家罕見病防治中心，生殖與遺傳專科醫院建立多種遺傳病單細胞胚胎植入前遺傳學診療技術，可以更好地服務於罕見遺傳病患者；

6) 2015年1月，鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院獲批國家衛計委「高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷（PGD）臨床試點單位」，且為河南省唯一一家入選醫院；

7) 2011年中國首例應用單細胞SNP晶元技術進行胚胎植入前遺傳學診斷試管嬰兒在鄭大一附院生殖醫學中心臨床妊娠並分娩；

8) 2006年河南省首例胚胎植入前遺傳學診斷技術試管嬰兒在鄭大一附院生殖醫學中心成功妊娠並分娩健康嬰兒。

附2：鄭大一附院生殖與遺傳專科醫院成功開展遺傳病植入前阻斷一覽

（鄭州大學第一附屬醫院 曹詠 供稿）

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