Sci Trans Med：用病毒治療兒童眼癌的新方法

導 讀

視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma, Rb）是一種來源於光感受器前體細胞的惡性腫瘤，本病易發生顱內及遠處轉移，常危及患兒生命，因此患有Rb的眼睛可能需要手術切除，以防止危及生命的轉移。為了開發視網膜母細胞瘤的替代治療方法，Pascual Pasto等人研究了靶向細胞的RB1失調的溶瘤腺病毒VCN-01。體外試驗發現VCN-01對具化療抗性的病人樣本有殺傷作用，並且體內試驗發現在小鼠異種移植模型中也是有效的。VCN-01對小鼠和幼年兔亦是安全的。第一例接受玻璃體內VCN-01治療的兒童視網膜母細胞瘤患者的初步結果顯示，腫瘤細胞中存在病毒複製，無全身炎症表現。這些研究結果表明這種溶瘤病毒可用於視網膜母細胞瘤治療進一步深入研究。研究成果以《Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01》為題發表在著名國際學術期刊《Science Translational Medicine》。

結果速覽

視網膜母細胞瘤是一種來源於未成熟視網膜細胞的惡性罕見腫瘤,是最早發現的由基因突變而導致的腫瘤,該致病基因被命名為視網膜母細胞瘤基因1(RB1)。溶瘤腺病毒能夠特異性地感染腫瘤細胞並在腫瘤細胞中完成感染-複製周期,從而特異性地殺傷和裂解腫瘤細胞但不損傷其他正常細胞和組織,因此成為目前最具研究前景的抗腫瘤藥物之一。VCN-01是一種溶瘤腺病毒，設計用於腫瘤細胞中選擇性複製高丰度自由E2F-1，使得RB1基因通路功能失調。

因此，研究者推斷VCN-01甚至可以對化療耐葯的視網膜母細胞瘤提供有針對性的治療。研究發現，在體外，VCN-01可有效地殺死患者源性視網膜母細胞瘤模型。在小鼠中，玻璃體注射VCN-01治療異種視網膜母細胞瘤導致的腫瘤壞死，與標準治療方法化療相比提高了眼的存活率，並阻止了腫瘤向大腦微轉移擴散。患者的初期治療階段數據顯示了玻璃體內給予VCN-01的可行性，治療會引起局部玻璃體炎症，但無全身併發症。因此，以RB1為靶點的溶瘤腺病毒可能為抗化療視網膜母細胞瘤患者提供新的治療選擇。

圖1視網膜母細胞瘤中VCN-01感染和複製靶點的表達。

圖2 玻璃體內應用VCN-01在原位視網膜母細胞瘤異種移植中的療效

ABSTRACT:Retinoblastoma is a pediatric solid tumor of the retina activated upon homozygous inactivation of the tumor suppressorRB1.VCN-01 is an oncolytic adenovirus designed to replicate selectively in tumor cells with high abundance of free E2F-1, a consequence of a dysfunctional RB1 pathway. Thus, we reasoned that VCN-01 could provide targeted therapeutic activity against even chemoresistant retinoblastoma. In vitro, VCN-01 effectively killed patient-derived retinoblastoma models. In mice, intravitreous administration of VCN-01 in retinoblastoma xenografts induced tumor necrosis, improved ocular survival compared with standard-of-care chemotherapy, and prevented micrometastatic dissemination into the brain. In juvenile immunocompetent rabbits, VCN-01 did not replicate in retinas, induced minor local side effects, and only leaked slightly and for a short time into the blood. Initial phase 1 data in patients showed the feasibility of the administration of intravitreous VCN-01 and resulted in antitumor activity in retinoblastoma vitreous seeds and evidence of viral replication markers in tumor cells. The treatment caused local vitreous inflammation but no systemic complications. Thus, oncolytic adenoviruses targeting RB1 might provide a tumor-selective and chemotherapy-independent treatment option for retinoblastoma.

DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9321

本期編輯：vetjamie

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