生物物理所發現宿主抑制病毒蛋白質合成重編碼的新機制

1月24日，中國科學院生物物理研究所感染與免疫重點實驗室高光俠研究組在《細胞》（Cell）雜誌發表了題為Regulation of HIV-1 Gag-Pol expression by Shiftless, an inhibitor of programmed -1 ribosomal frameshifting 的研究成果。該研究鑒定到一個新的宿主抗病毒因子（命名為Shiftless，簡稱SFL），抑制蛋白質翻譯過程中的程序性-1位核糖體移碼（Programmed -1 Ribosomal Frameshifting）。

病毒感染可對人類健康造成嚴重威脅。作為最小的可複製的生物體，病毒又是一種重要的模式生物，許多具有普遍意義的生物學規律最初都是在病毒中發現的。由於體積的限制，病毒的基因組通常比較小，所攜帶的遺傳信息比較少。病毒在複製過程中，會利用一些特殊的機制擴展其所攜帶遺傳信息的利用率，其中一種常用的機制是稱為程序性移碼的蛋白質合成重編碼機制。病毒RNA上含有程序性移碼信號，核糖體翻譯蛋白過程中遇到此信號時會發生停頓，其中大部分核糖體以原來的讀碼框翻譯，但有一小部分核糖體在RNA上發生滑動，以新的讀碼框繼續翻譯。結果是病毒利用一條RNA為模板翻譯產生兩種蛋白，其N-端序列相同，但C-端序列不同。如果核糖體後退1個核苷酸，則稱為-1位程序性移碼。HIV病毒利用-1位程序性移碼翻譯結構蛋白Gag和包含複製酶的Gag-Pol蛋白，是病毒複製過程中必須的一個步驟。

在與病毒長期共存過程中，宿主進化產生了多種抗病毒機制。針對-1位程序性移碼這樣一個常被病毒利用的方式，人們很久之前就認為宿主應該存在相應的抗病毒機制，但相關研究一直沒有突破性進展。

高光俠團隊長期研究病毒與宿主相互作用的分子機理，最近發現了能夠有效抑制-1位程序性移碼的宿主抗病毒因子Shiftless。該蛋白對來自多種病毒及宿主mRNA的-1位程序性移碼均有明顯的抑制作用。進一步研究表明，Shiftless通過結合-1位移碼翻譯過程中的核糖體及mRNA干擾核糖體的移碼過程。

程序性移碼機制最早在病毒中發現，但後來發現該機制在所有生物中均存在，而且除了用於翻譯重編碼，還可以調控mRNA的穩定性。在高等生物mRNA中，生物信息學預測，含程序性移碼信號的mRNA可能多達2000個，但目前為止經過驗證的只有極少數幾個。對程序性移碼的研究一方面可以為抗病毒提供新的靶點，另一方面有助於更深入了解基因表達的調控機制。但是，目前人們對程序性移碼是如何調控的卻知之甚少。Shiftless的發現為進一步深入研究-1位程序性移碼的作用機理提供了有效工具，不僅在抗病毒研究領域，也在其它領域有重要的前景。

高光俠為論文通訊作者，課題組副研王新路、助研宣依昉和博士生韓玉嶺是論文的共同第一作者。生物物理所研究員楊福全、研究員高璞、高級工程師丁翔和美國哥倫比亞大學教授Stephen P. Goff參與了相關研究。該研究得到來自國家自然科學基金委、科技部、衛健委和中科院等的基金支持。

SFL抑制-1PRF機制模式圖

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